Kronik C hepatitinin tedavisinde interferon alfa-2b indüksiyon tedavisi ile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisinin karşılaştırılması

Abstract

ÖZET HCV dünyada kronik karaciğer hastalığının en önemli nedenlerinden biridir. Bu virus akut viral hepatitlerin yaklaşık %20'sinden, kronik hepatitlerin ise yaklaşık %60-70'inden sorumludur. Bunun yanısıra HCV siroz, son dönem karaciğer hastalığı ve karaciğer kanserinin de %30'unda etkendir. ACH'li olguların en az %75'inde kronik karaciğer hastalığı gelişir. KCH'nde uzun dönemde siroz ve HSK gelişme riskinin olması ve dolayısıyla mortalite oranının artışı tedavi konusunda yoğun çalışmaların yapılmasına neden olmaktadır. Bu çalışmada daha önce tedavi görmemiş KCH'li 19 hastaya ilk dört hafta günlük 5 MÜ, takiben haftada üç gün 5 MÜ alfa-İFN 2b ile indüksiyon tedavisi ve 19 hastaya ise haftada üç gün 3 MÜ alfa-İFN 2b + 1000-1200 mg/gün ribavirin kombinasyon tedavisi 12 ay süreyle verildi. Her iki tedavi protokolünün karaciğer fonksiyon testleri, virolojik göstergeler ve karaciğer histopatoloj isindeki değişimler üzerine etkisi araştırıldı. Ayrıca hastalarda infeksiyon etkeninin 85olası bulaş yolunu saptayabilmek için parenteral ve non parenteral bulaş yolları sorgulandı. Hastalar tedavi süresince her ay ve tedavi bitiminden sonra üç ayda bir olmak üzere altıncı aya kadar izlendiler. Tüm izleme dönemlerde karaciğer fonksiyon testleri, periferik kan bulguları bakıldı. Tedavinin birinci, üçüncü, altıncı, onikinci aylarında ve takip altıncı ayda HCV-RNA çalışıldı. Başlangıç ve kontrol karaciğer biyopsileri Knodell HAİ'ne göre değerlendirildi. Tedaviye alınan yanıtlar kısmi yanıt, tedavi sonu tam yanıt, kalıcı yanıt, yanıtsızlık ve relaps olarak değerlendirildi. Her iki tedavi grubunda ilaç yan. etkileri araştırıldı. İndüksiyon grubunda iki, kombinasyon grubunda altı hasta ilaç yan etkileri veya çalışma protokolüne uyumsuzluk gibi nedenlerle çalışmadan çıkarıldı. İnfeksiyon etkeninin hastaların %94.7'sinde parenteral yol ile bulaştığı tespit edildi. Tedavi süresince her iki grup karşılaştırıldığında, birinci ay sonunda indüksiyon grubunda beyaz küre ve trombosit, kombinasyon grubunda ise ALT ve hemoglobin değerlerindeki azalma daha belirgindi (p<0.05). Tedavinin üçüncü ayı sonunda kombinasyon grubunda ALT ve hemoglobin değerlerindeki azalma indüksiyon grubuna göre belirgindi (p<0.05). Tedavinin altıncı ayında kombinasyon grubundaki hastalarda ortalama hemoglobin değeri indüksiyon grubuna göre daha düşüktü (p<0.05). Tedavi sonunda ve takip altıncı ayda ise ortalama ALT ve hematolojik değerler karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark bulunamadı. Tedavi süresince her iki grupta ALT değerleri bakımından ilk birinci ayda belirgin bir düşüş gözlenmiştir. Bu düşüş kombinasyon grubunda altıncı aya kadar kısmen devam etmiştir. İndüksiyon grubunda ise birinci ay sonu değerlerine benzer kalmıştır. Tedavinin altıncı ayından sonra ALT değerleri tedavi sonuna kadar her iki grubun hastalarında da hafif artış göstermiştir, ancak tedavi kesildikten sonra kombinasyon grubunda ALT değerlerinde belirgin artış olmuştur (p<0.05). Kombinasyon grubunda tüm kontrol dönemlerinde ALT düzeyi normal olan hastaların oranları indüksiyon grubuna göre daha yüksekti (p>0.05). İndüksiyon grubunda tedavi sonu biyokimyasal yanıt %64.3, kombinasyon grubunda %92.3'tü. Takip altıncı ayda ise biyokimyasal yanıt oranı indüksiyon grubunda %50, kombinasyon grubunda %53.8 bulundu. Kombinasyon 86grubunda takip altıncı aydaki ALT düzeyi normal hasta oranı, tedavi sonunda elde edilen orana göre düşüktü (p<0.05). îndüksiyon grubunda birinci, üçüncü, altıncı ve takip altıncı aydaki virolojik yanıt oranlan kombinasyon grubuna göre daha yüksekti (p>0.05). Onikinci aydaki virolojik yanıt oram ise kombinasyon grubunda %84.6, indüksiyon grubuna ise %78.6 idi (p>0.05). Her iki tedavi grubunda karaciğer biyopsileri tedavi öncesi ve sonrası uygulanan tedavi rejiminden bağımsız olarak değerlendirildiğinde HAİ, PN ve KN, İD ve FN, Pİ skorlarındaki azalma istatistiksel olarak anlamlı, fibrozisde gözlenen azalma ise anlamsız bulundu. Her iki grubun başlangıç ve kontrol karaciğer biyopsilerinin toplam HAI'ndeki düzelme oranlan karşılaştırıldığında, kombinasyon grubundaki düzelme daha belirgindi (p>0.05). Tedavi sonu tam yanıt oram indüksiyon grubunda %41.2, kombinasyon grubunda %76.9 iken, kalıcı yanıt oranlan sırasıyla %35.3 ve %46.2 bulundu. Kombinasyon grubunda tedavi sonu tam yanıt ve kalıcı yanıt oranları indüksiyon grubuna göre daha yüksekti (p>0.05). İndüksiyon grubunda relaps oranı %14.3, kombinasyon grubunda %40 bulundu (p>0.05). İndüksiyon grubunda yanıtsız hasta oranı %16.7 iken, kombinasyon grubunda yanıtsız hasta yoktu. Tedavinin birinci ayında kombinasyon grubunda hemoglobin, indüksiyon grubunda beyaz küre ve trombosit değerlerinde belirgin azalma vardı (p<0.05). Kombinasyon grubunda üç (%15.8) hastada hemoglobin < 8.5 gr/dl olduğu için ribavirin tedavisi sonlandırıldı. Her iki grup arasında diğer ilaç yan etkileri açısından anlamlı fark gözlenmedi. Çalışmanın sonuçlan KCH'inde yüksek doz indüksiyon tedavisi ile birlikte ribavirin uygulanmasının, kalıcı virolojik, biyokimyasal yanıt oranlarında artışa ve daha iyi histolojik düzelmeye yol açabileceğini düşündürmektedir. Anahtar kelimeler: Kronik C hepatiti, kronik C hepatiti tedavisi, interferon, ribavirin. 87

SUMMARY A COMPARISON OF INTERFERON ALPHA-2b INDUCTION THERAPY WITH INTERFERON ALPHA-2b PLUS RIBAVIRIN COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C The hepatitis C virus is one of the most important causes of chronic liver disease in the world. It accounts for about 20 percent acute viral hepatitis, 60 to 70 percent of chronic hepatitis, and 30 percent of cirrhosis, end-stage liver disease, and liver cancer. At least 75 percent of patients with acute hepatitis C develop chronic liver disease. A lot of studies are validated about chronic hepatitis C (CHC) treatment, because of increased risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma and also high mortality risk in CHC patients. The purpose of this study was to compare IFN-a 2b alone (12-month course with high initial doses) with a combination of IFN-a 2b plus ribavirin in patients with naive CHC. Nineteen patients were given IFN-a 2b at a dose of 5 milion units (MU) daily for 4 weeks and than 5 MU three times weekly for 44 weeks. Another 19 patients were given combination therapy with IFN-a 2b at a dose 5 MU three times weekly plus ribavirin, 1000-1200 mg/day for 48 weeks. Liver function tests, virologic parameters and changes in liver histopathology were compared in both groups. Parenteral and nonparenteral exposures were interrogated in the patients in order to find 88transmission routes. All patients were followed each month in the treatment period and once in each three month until sixth month. Liver function tests and peripheral blood findings were evaluated in follow-up period. HCV-RNA were measured first, third, sixth and twelfth month of the treatment period and also sixth month of the follow-up period. Initial and control liver biopsies were evaluated according to Knodell HAL Treatment results are classified as incomplete response, end-of-treatment complete response, sustained response, non-response and relapse. Adverse effects of drugs were evaluated in the both treatment groups. Two patients in the induction group and six patients in the combination group were excluded from study because of adverse effects of drugs or discordance of treatment protocol. Parenteral exposure was the main transmission route of infection (94.7%). Decrease in leukocyte and platelet counts in induction group and decrease in serum ALT levels and hemoglobin values in combination group were more evident at the end of first month (p<0.05). Decrease in serum ALT levels and hemoglobin values in combination group were more evident than induction group at the end of third month (p<0.05). Mean hemoglobin values in the combination group were lower than induction group in the sixth month of treatment period (p<0.05). Mean serum ALT levels and haematologic parameters showed no statistically significant difference at the end of the treatment period and sixth month of the follow-up period when each group compared. Decrease in ALT levels were established in each group in the first treatment month. This decrease continued partially until the sixth month in the combination group, but in the induction group this decrease remained similar with values of first month of treatment period. ALT levels were started to increase in the each group after sixth month of the treatment, but ALT levels increased significantly in the combination group when treatment was stopped (p<0.05). Ratio of the patients with normal ALT levels in combination group were higher than induction group in all control times (p>0.05). Biochemical response ratio was 64.3% in the induction group and 92.3% in the combination group at the end of treatment period and 50% in the induction group and 53.8% in the combination group in the sixth month of follow-up period. In the 89combination group, ratio of the patients with normal ALT levels in the sixth month of follow-up period were lower than at the end of the treatment period (p<0.05). Virologic response were higher in the induction group compared with combination group in the first, third and sixth month of the treatment period and also in the sixth month of the follow-up period (p>0.05). However, virologic response in the twelfth month of the treatment period was 84.6% in the combination group and 78.6% in the induction group (p>0.05). When liver biopsies were evaluated independently of the treatment protocol, HAI, PN-KN, ID-FN, PI scores were seen decreased significantly (p<0.05). However, decrease in fibrosis was not statistically significant. Improvement of total HAI scores in the combination group were higher than induction group when each groups initial and final scores were compared (p>0.05). End-of-treatment complete response were found 41.2% in the induction group and 76.9% in the combination group. Sustained response were found 35.3% and 46.2% respectively. End-of- treatment complete response and sustained response ratios were higher in the combination group than induction group (p>0.05). Relapse ratio were found 14.3% in the induction group and 40% in the combination group (p>0.05). Non-response patients ratio was 16.7% in the induction group. There was not non-response patient in the combination group. Hemoglobin values in the combination group and leukocyte and platelet counts in the induction group decreased at the end of the first month (p<0.05). Three patients in the combination group (15.8%) were excluded from the study because of hemoglobin values become lower than 8.5 gr/dl. There was no statistically significant difference between two groups according to the other adverse effects of drugs. In conclusion, the data of the present study suggests that high dose IFN-a 2b induction therapy combinated with ribavirin may enhance rates of sustained virological and biochemical responses and may cause better histological improvement in the patients with CHC. Keywords: Chronic hepatitis C, Treatment of chronic hepatitis C, Interferon, Ribavirin. 90