Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite üzerine melatonin, L-triptofan ve pentoksifilin`in etkileri

Abstract

69 ÖZET DOKSORUBISIN İLE OLUŞTURULMUŞ DENEYSEL KARDİYOTOKSİSİTE ÜZERİNE MELATONIN, L-TRİPTOFAN VE PENTOKSİFİLİN'İN ETKİLERİ Etkin bir antitumor ajan olan doksorubisinin kardiyotoksik yan etkisi, ilacın terapötik kullanımını kısıtlamakta, kardiyotoksisitenin belirlenmesi ve önlenmesi önem kazanmaktadır. Kardiyotoksisitenin patogenezinden ağırlıklı olarak serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artış, antioksidan enzimlerde azalma sorumlu tutulmaktadır. Çalışmamızda genç tavşanlara, 15 günlük süre içerisinde, 6 eşit dozda (kümülatif doz 15mg/kg) intraperitoneal doksorubisin verilerek, histopatolojik değerlendirmede miyokardiyal hücre hasarının tesbit edilmesiyle tanımlanan kardiyotoksisite oluşturuldu. Kardiyotoksisitenin patogenezindeki etkinliklerinin belirlenmesi amacıyla miyokard ve plazma glutatyon peroksidaz (GSH-Px), süperoksit dismutaz (SOD), malondialdehit (MDA) ve miyokardiyal nitrik oksit (NO) düzeyleri ile kardiyotoksisite tanısmdaki etkinliklerinin belirlenmesi amacıyla serum troponin I (Tn I) ve kreatin kinaz MB (CKMB) düzeyleri çalışıldı. Doksorubisinle birlikte, doksorubisinden 24 saat önce başlanarak ve doksorubisin son dozundan 7 gün sonrasına kadar devam etmek üzere; 3 ayrı gruba, sırasıyla melatonin (10 mg/kg/gün intraperitoneal), L-triptofan (200 mg/kg/gün oral) ve pentoksifilin (40 mg/kg/gün intraperitoneal) verilerek; melatonin, L-triptofan ve pentoksifilinin antioksidan etkinlikleri değerlendirildi. Sonuç olarak 15 mg/kg kümülatif dozda doksorubisin verilen genç tavşanlarda histopatolojik olarak ağır kardiyomiyopati geliştiği; miyokardiyal GSH-Px aktivitesini azaldığı, MDA ve NO düzeylerinin yükseldiği saptandı. Doksorubisinle birlikte melatonin verilen grupta miyokardiyal GSH-Px ve SOD aktivitelerini yükselip, NO ve MDA düzeylerinin azaldığı; doksorubisinle birlikte L-triptofan verilen grupta70 miyokardiyal GSH-Px ve SOD aktivitelerinin yükseldiği; doksorubisinle birlikte pentoksifılin verilen grupta ise miyokardiyal GSH-Px, SOD aktivitelerinin yükselip, NO düzeylerinin azaldığı; histopatolojik olarak melatoninin; L-triptofanin ve pentoksifılinin ağır kardiyomiyopatiyi önlediği saptandı. Gruplar arasında plazma GSH-Px, SOD aktiviteleri ve MDA düzeyleri açısından fark bulunmadı. Serum Tn I ve CKMB düzeylerinin, sadece ağır kardiyotoksisite gelişen grupta arttığı, antioksidan verilen gruplarda değişmediği tesbit edildi. Bulgularımız doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde miyokardiyal antioksidan enzimlerde azalma, serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artmanın rol oynayabileceğini; melatonin, L-triptofan ve pentoksifilinin antioksidan etkinlik sağlayarak doksorubisine bağlı ağır kardiyotoksisiteyi önleyebileceklerini düşündürmektedir. Serum Tn I ve CKMB düzeylerinin, ağır kardiyotoksisitesinin tanısında kullanılabileceği, plazma GSH-PX, SOD ve MDA düzeylerinin ise doksorubisin kardiyotoksisitesinin belirlenmesinde yararlı olmayacağı kanaatine varıldı. Anahtar Kelimeler: doksorubisin, kardiyotoksisite, melatonin, L-triptofan, pentoksifilin

71 SUMMARY EFFECTS OF `MELATONIN, L-TRYPTOPHAN and PENTOXiFYLLiNE` on DOXORUBICIN-INDUCED EXPERIMENTAL CARDIOTOXICITY Doxorubicin, a widely used antineoplastic agent in clinical practice, has a serious side effect, cardiotoxicity. Due to the risk of life-threatening cardiotoxicity which limits doxorubicin's therapeutic potential, diagnosis and prevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity becomes essential. Free radicals, lipid peroxidation and antioxidant enzymes are suggested to be involved mainly in doxorubicin-induced cardiotoxicity pathogenesis. In our study, a doxorubicin-induced cardiotoxicity model was formed in young rabbits by administering doxorubicin in six equal intraperitoneal injections over a period of 2 weeks (cumulative dose of 15 mg/kg). After 7 days post treatment period, cardiotoxicity was characterized by myocardial cell damage in histopathological examination. We measured myocardial and plasma glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxide dismutase (SOD), and malondialdehyte (MDA) activities and myocardial nitric oxide (NO) activity in our rabbit model. Serum troponin I (Tn I) and creatine kinase MB (CKMB) values were tested for diagnostic value of cardiotoxicity. In addition to doxorubicin, melatonin (10 mg/kg/day intraperitoneally), L-tryptophan (200 mg/kg/day oral) and pentoxifylline (40 mg/kg/day intraperitoneally) were administered for 21 days, beginning 1 day before first doxorubicin dose and continuing 7 days after last doxorubicin dose in three different groups. Our results suggested that doxorubicin formed severe cardiotoxicity in young rabbits with 15 mg/kg cumulative doses with markedly decreased miyocardial GSH-Px and increased MDA and NO values. Melatonin reduced doxorubicin-induced cardiotoxicity by increasing myocardial GSH-Px, SOD and decreasing myocardial NO and MDA activities. L-tryptophan reduced doxorubicin-induced cardiotoxicity by increasing myocardial GSH-Px and SOD activities. Pentoxifylline reduced doxorubicin-induced72 cardiotoxicity by increasing myocardial GSH-Px, SOD activities and decreasing myocardial NO activities. Although serum Tn I and CKMB levels had diagnostic values, any change in plasma GSH-Px, SOD and MDA activities was determined in assessing doxorubicin-induced cardiotoxicity. In conclusion, decreased antioxidant enzyme levels, increased free radicals and lipid peroxidation play major role in pathogenesis of doxorubicin-induced cardiotoxicity and melatonin, L-tryptophan and pentoxifylline are effective antioxidants in reducing doxorubicin-induced cardiotoxicity. Key Words: doxorubicin, cardiotoxicity, melatonin, L-tryptophan, pentoxifylline