(R)- ve (S)-4-(2,4,5-Triflorfenil)-3-hidroksibütanoik asit in yeni bir yöntemle enantiyoselektif sentezi

Abstract

Sitagliptin ve türevlerinin hazırlanmasında bir yapı bloğu olan (R)- ve (S)-3-hidroksi-4-(2,4,5-triflorfenil)-bütanoik asit in sentezi için yeni bir strateji geliştirilmiş ve allil alkol ile 2,4,5-triflor-1-iyotbenzen?in Pd(OAc)2 katalizörlüğünde coupling reaksiyonu sonucu 3-(2,4,5-triflor)fenilpropanal %95 verimle elde edilmiştir. Nitrozobenzen ile 3-(2,4,5-triflor)fenilpropanal?ın L-Prolin katalizörlüğünde reaksiyonu, NaBH4 ile indirgeme reaksiyonu ve ardından Pd/C katalizörlüğünde hidrojenasyonu sonucu (R)-3-(2,4,5-triflorfenil)-propan-1,2-diol >%99 ee (enantiyomerik aşırılık) ve %65 verimle elde edilmiştir. 1,2-propandiol biriminin primer hidroksil grubunun selektif tosilasyonu ve nitril grubuyla sübstitüsyonu ile (R)-3-hidroksi-4-(2,4,5-triflorfenil)bütannitril %80 verimle elde edildi. Nitril, bazik hidroliz ile hedef bileşik olan ?-hidroksi asit?e %90 verimle dönüştürülmüştür. Böylece, (R)-3-hidroksi-4-(2,4,5-triflorfenil)-bütanoik asit, çıkış bileşiğinden dört kademede %45 toplam verim ile enantiyoselektif olarak hazırlanmıştır. Oluşturulan reaksiyon şartları D-prolin katalizörü kullanılarak tekrarlandı ve (S)-3-hidroksi-4-(2,4,5-triflorfenil)-bütanoik asit %45 toplam verim ve >%99 ee ile sentezlenmiştir.

A new synthetic strategy for (R)- and (S)-3-hydroxy-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid, a building block in the preparation of sitagliptin and its derivatives, was developed. Pd(OAc)2 catalyzed coupling of 2,4,5-trifluoro-1-iodobenzene with allyl alcohol gave 3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanal in a yield of 95%. L-Proline catalyzed reaction of 3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanal with nitrosobenzene followed by reduction with NaBH4 and Pd/C catalyzed hydrogenation gave (R)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)propane-1,2-diol with >99% ee (enantiomeric excess) and 65% yield. Selective tosylation of primary hydroxyl group of the 1,2-propandiol unit followed by cyanide displacement afforded (R)-3-hydroxy-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanenitrile (80%). The nitrile was converted to the title ß-hydroxy acid under basic hydrolysis in a yield of 90%. Thus, (R)-3-hydroxy-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid was prepared enantioselectively from the starting material in four steps and 45% overall yield. The reaction sequence was repeated with D-Proline as the catalyst to give (S)-3-hydroxy-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid in 45% overall yield and >99% enantiomeric excess.