1,3,4-okzadiazol bulunduran sülfon türevlerindeki antibakteriyal aktivitelerinin MCET metotla 4D-QSAR incelenmesinde Klopman indeksinin kullanılması

Abstract

Bu tezde, ilk defa yeni bir tanımlayıcı olan Klopman indeksini hem elektrofilik hem de nükleofilik atakları içeren moleküler sistemlerin lokal reaktif bölgelerini belirlemek için kullandık. Bu tanımlayıcı indeks, diğer lokal reaktivite tanımlayıcılarına benzerlikten daha yüksek bir seviyededir ve moleküler yapının yeni yönlerini keşfetmek için daha gerçekçidir. Hesaplanan aktivite ile gözlemlenen aktivite sonuçları arasındaki uyumu en üst düzeye çıkarmak için reseptör tarafındaki parametreler nonlineer en küçük kareler (NLLS) yöntemine dayanan Levenberg-Marquardt (LM) algoritması ile belirlendi.Yeni olarak kulanılan Klopman indeksine bağlı olarak sadece farmakoforun çekirdek yapısına göre değil aynı zamanda pozitif (yardımcı grup-AG) veya negatif (anti-farmakofor koruyucu-APS) katkılar da bileşiklerin yapısal özelliklerinde gösterilmiştir. 4D-QSAR olan bu çalışmada, ayarlanabilir sabitleri belirlemek için parametrik olmayan regresyon analizi kullanıldı. Birini dışarıda bırakıp çapraz doğrulama uygulayarak, antibakteriyel aktivite (pEC50-μM) değerleri, 27 eğitim seti ve 9 test seti bileşiği için sırasıyla r2loo-cv (q2) = 0.979, r2pred (r2) = 0.911 tahmin edilmiştir. Ayrıca, öngörülen ve gözlemlenen veriler arasındaki yakınlığı gösteren rm2 değeri 0.957 olarak hesaplanmıştır. Moleküler Konformer Elektron Topolojik (MCET) yöntemi, CoMFA ve CoMSIA yöntemleriyle belirlenen q2loo-cv ve R2pred değerleri ile karşılaştırılmış ve daha tatmin edici sonuçlar elde edildiği gösterilmiştir.Anahtar Kelimeler: Tanımlayıcı, 4D-QSAR, Klopman indeksi, Sülfon Türevleri.

In this thesis, we used the Klopman index, a new descriptor for the first time, to determine the local reactive regions of molecular systems involving both electrophilic and nucleophilic attacks. This descriptor index is at a higher level than the similarity to other local reactivity descriptors and is more realistic to discover new aspects of molecular structure. To maximize compatibility between the calculated activity and observed activity results, the parameters on the receptor side were determined by the Levenberg-Marquardt (LM) algorithm based on the nonlinear least squares (NLLS) method. Depending on the new Klopman index, not only the core structure of the pharmacophore but also positive (auxiliary group-AG) or negative (anti-pharmacophore shielding-APS) additives are also shown in the structural properties of the compounds. In this study, which is 4D-QSAR, nonparametric regression analysis was used to determine the adjustable constants. Using leave one out-cross validation (LOO_CV), the antibody activities of the compounds (pEC50-2M) were calculated, respectively , r2loo-cv (q2) = 0,979 for 27 training set and r2pred (r2) = 0,911 for 9 test set. In addition, the rm2 value indicating the proximity between the predicted and observed data was calculated as 0.957. Molecular Conformer Electron Topological (MCET) method was compared with q2loo-cv and R2pred values determined by CoMFA and CoMSIA methods and it was shown that more satisfactory results were obtained.Keywords: Descriptor, 4D-QSAR, Klopman index, Sulfone derivatives.