1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1h-imidazol-1-il)etanol esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar

Abstract

Doğan, İ.S., 1-Fenil/1-(4-Klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2012.Bu çalışmada 1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol esteri yapısında, üç tanesi literatürde kayıtlı otuz bileşiğin sentezi yapılarak, antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri incelenmiştir. Bileşiklerin moleküler tasarımı (arilalkil)imidazol yapısındaki antikonvülsan bileşiklerin öncülerinden olan nafimidon ve aktif metaboliti nafimidon alkolün modifikasyonu ile yapılmıştır. Bileşiklerimizde lipofilik aromatik grup ?naftalen? yerine ?fenil? halkasıdır.Bileşikler Steglich esterleşme reaksiyonu koşullarında, 1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün çeşitli karboksilik asitlerle disiklohekzilkarbodiimid/4-dimetilaminopiridin varlığında reaksiyona sokulmasıyla elde edilmiştir. Ester grubunu oluşturan alkil zincirinin tipi ve büyüklüğü ile aktivite arasında bir ilişki kurmak amacıyla düz zincirli, dallanmış veya doymamış alifatik asitler, keto asitler, arilalkil karboksilik asitler, ?,ß-doymamış aromatik asit, sikloalifatik asit ve aromatik karboksilik asitler kullanılmıştır. Bileşiklerin yapıları UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle ve eleman analizi verileri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri ?National Institute of Health? (NIH), Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına göre yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok (MES) ve subkütan metrazol (scMet) nöbet testleri, nörotoksisite için rotarod testi uygulanmıştır. Bileşiklerin MES testinde daha aktif olduğu gözlenmekle birlikte, bazı bileşikler scMet testinde de aktif bulunmuş ve bu bileşikler için uygulanan doz seviyelerinde nörotoksisite ve ölüm gözlenmemiştir. 1-(4-Klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol esterlerinin antikonvülsan aktiviteleri, nonsübstitüe fenil türevlerine göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca 1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün alifatik asit ve arilalkil karboksilik asit esterlerinin daha yüksek antikonvülsan aktivite gösterdiği ve siklik karboksilik asit esterlerinde siklizasyonun aktivite açısından önemli olduğu gözlenmiştir. Ester yapısını oluşturan zincirin uzunluk, dallanma ve doymamışlık gibi yapısal özelliklerinin antikonvülsan aktivite açısından önemli olmadığı görülmüştür.Bileşiklerin Gram (+) ve Gram (-) bakterilere (Staphylococcus aureus, Enterecoccus faecalis, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa) ve maya benzeri funguslara karşı (Candida albicans, C. krusei ve C. parapsilosis) antimikrobiyal aktiviteleri mikrodilüsyon yöntemi ile incelenmiş; referans bileşik olarak bakteriler için siprofloksasin, maya benzeri funguslar için flukonazol kullanılmıştır. Bileşiklerin tümünün çalışılan bakterilere karşı aktivitelerinin düşük olduğu görülmüştür. Bileşiklerin çoğu Candida türü funguslara karşı flukonazole eşit veya daha yüksek antifungal aktivite göstermiştir. 1-Fenil-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün 4-bifenilkarboksilik asit esteri ile 1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün valerik asit, 4-fenilbutanoik asit, sinnamik asit ve 4-bifenilkarboksilik asit esterlerinde çalışılan her üç Candida türüne karşı önemli derecede aktivite gözlenmiştir. Ester grubunu oluşturan zincirin yapısal özelliklerinin (zincir uzunluğu, dallanma, doymamışlık, siklizasyon, aromatiklik) antifungal aktivite üzerinde kurallara bağlanabilecek belirgin bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Doğan, İ.S., Studies on synthesis and biological activities of 1-phenyl/1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol esters. Hacettepe University Health Sciences Institute Ph. D. Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2012.In this study thirty 1-phenyl/1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol ester derivatives, three of which were reported previously in the literature have been synthesized and their anticonvulsant and antimicrobial activities have been investigated. The molecular design of the compounds has been based on the modification of nafimidone which is the representative of the (arylalkyl)imidazole anticonvulsants and its active metabolite, nafimidone alcohol. In our compounds lipophilic aromatic group is ?phenyl? ring instead of ?naphthalene?.The compounds were prepared by the reaction of 1-phenyl/1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol with various carboxylic acids in the presence of dicyclohexylcarbodiimide/4-dimethylaminopyridine under Steglich esterification reaction conditions. In order to establish the relationships between the type and the size of the alkyl chain of the ester group and the activity, aliphatic acids, branched-chain aliphatic acids, an unsaturated aliphatic acid, keto acids, arylalkyl carboxylic acids, ?,ß-unsaturated aromatic acid, a cycloaliphatic acid and aromatic carboxylic acids have been used. The structures of the compounds were proved by UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass and elemental analysis data.Anticonvulsant activity of the compounds was determined according to the Antiepileptic Drug Development (ADD) program of National Institute of Health (NIH) by maximal electroshock seizure (MES), subcutaneous metrazol seizure (scMet) tests and rotarod neurotoxicity test for neurogical deficits. While most of the compounds showed anticonvulsant activity against MES-induced seizures, some of the compounds were found to be protective against scMet-induced seizures. Neurotoxicity and death were not observed for these active compounds at applied dose levels. Anticonvulsant activities of 1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol esters were higher than that of nonsubstituted phenyl derivatives. Aliphatic acid and arylalkyl carboxylic acid esters of 1-phenyl/1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol have showed higher anticonvulsant activity and cyclization was important for the activity of the cyclic carboxylic acid esters. Lengthening, branching and unsaturation of the chain in the ester group have no importance on the anticonvulsant activity.Antimicrobial activities of the compounds have been tested against Gram (+) and Gram (-) bacteria (Staphylococcus aureus, Enterecoccus faecalis, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa) and yeast like fungi (Candida albicans, C. krusei and, C. parapsilosis) by microdilution method and ciprofloxacin and fluconazole have been used as reference compounds, respectively. All of the compounds have lower antibacterial activity against all bacteria. Most of the compounds have showed similar or higher activity than fluconazole against Candida species. 4-Biphenylcarboxylic acid ester of 1-phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol and valeric acid, 4-phenylbutanoic acid, sinnamic acid and 4-biphenylcarboxylic acid ester of 1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol have showed significant acitivity against all Candida species. Lengthening, branching, unsaturation, cyclization and aromatization of the alkyl chain in the ester group have no significant effect on the antifungal activity to establish new structure-activity relationships.