Studies on some aryloxymethyl thiosemicarbazide, 1, 3, 4-thiadiazole and 1, 2, 4-triazole-5-thione derivatives

Abstract

Bu çalışmada, 1-(2-(7-metoksi-2-naftiloksi)asetil)-4-sübstitüe-3-tiyosemikarbazit, 5-((7-metoksi-2-naftiloksi)metil)-2-sübstitüeamino-1,3,4-tiyadiazol ve 3-((7-metoksi-2-naftiloksi)metil)-4-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon yapısında 12 yeni bileşiğin sentezi yapılarak, 2-sübstitüeamino-1,3,4-tiyadiazol ve 4-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon yapısındaki sekiz bileşiğin COX-1 and COX-2 enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri incelenmiştir. Bileşiklerin COX-2 enzimi ile etkileşmeleri ?Molecular Operating Environment? (MOE) programı kullanılarak yorumlanmıştır. 5-((7-Metoksi-2-naftiloksi)metil)-2-sübstitüeamino-1,3,4-tiyadiazol (Bileşik 2a-d) ve 3-((7-metoksi-2-naftiloksi)metil)-4-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon türevleri (Bileşik 3a-d) 1-(2-(7-metoksi-2-naftiloksi)asetil)-4-sübstitüe-3-tiyosemikarbazitlerin siklizasyonu ile elde edilmişlerdir. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektrumları ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Aktivitesi incelenen bileşikler (Bileşik 2a-d ve 3a-d) COX-2 enzimi üzerinde inhibitör etki göstermekle beraber, hiçbiri standart bileşikler NS-398 ve indometazin kadar etkili değildir. Sentez edilen türevler arasında 5-((7-Metoksi-2-naftiloksi)metil)-2-etilamino-1,3,4-tiyadiazolün (Bileşik 2b) COX-2 enzimine, 3-((7- metoksi-2-naftiloksi)metil)-4-etil-1,2,4-triazol-5-tiyon ve 3-((metoksi-2-naftiloksi) metil)-4-allil-1,2,4-triazol-5-tiyonun (Bileşik 3b ve 3c) COX-1 enzimine karşı seçici olarak en aktif bileşikler olduğu gözlenmiştir. COX-2 enzimi üzerinde yapılan docking çalışmaları sonucunda, Bileşik 2b?nin her iki enzimde ortak olan hidrofobik kısımlara yerleşerek enzim ile etkileştiği ancak COX-2?ye özgü ve Val349, Tyr355, Leu359 and Leu531 tarafından oluşturulan bölgeye yerleşemedikleri gözlenmiştir.

In this study, twelve 1-(7-methoxy-2-naphthyloxyacetyl)-4-subtituted-3-thiosemicarbazide, 5-(7-methoxy-2-naphthyloxymethyl)-2-substituted amino-1,3,4-thiadiazole and 3-(7-methoxy-2-naphthyloxymethyl)-4-substituted-1,2,4-triazole-5-thione derivatives have been synthesized and the compounds having 2-substitutedamino-1,3,4-thiadiazole and 4-substituted-1,2,4-triazole-5-thione structure were evaluated for inhibitory effects on COX-1 and COX-2 enzymes. The interaction between the Compound 2b and the COX-2 enzyme was interpreted by using ?Molecular Operating Environment? MOE program.5-(7-Methoxy-2-naphthyloxymethyl)-2-substitutedamino-1,3,4-thiadiazole (Compounds 2a-d) and 3-(7-methoxy-2-naphthyloxymethyl)-4-substituted-1,2,4-triazole-5-thione derivatives (Compounds 3a-d) were synthesized by cyclization of 1-(7-methoxy-2-naphthyloxyacetyl)-4-subtituted-3-thiosemicarbazides (Compounds 1a-d). Chemical structures of the compounds were elucidated by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectra and elemental analysis.The synthesized compounds (Compounds 2a-d and 3a-d) showed lower inhibitory activities on COX-2 enzyme then standard compounds NS-398 and indomethacin. 2-(7-Methoxy-2-naphthyloxymethyl)-5-ethylamino-1,3,4-thiadiazole (Compound 2b) is more selective against COX-2, 3-(7-methoxy-2-naphthyloxy methyl)-4-ethyl-1,2,4-triazole-5-thione and 3-(7-methoxy-2-naphthyloxymethyl)-4-allyl-1,2,4-triazole-5-thione (Compounds 3b and 3c) are more selective against COX-1 than rest of the compounds. As a result of the docking studies on COX-2 enzyme, it was observed that the Compound 2b is fitted and interacted with the hydrophobic parts in the active pocket of COX-2, Val349, Tyr355, Leu359 and Leu531.