Radiation synthesis and characterization of poly(N-vinyl 2-pyrrolidone/itaconic acid/ethylene glycol dimethacrylate) hydrogels and their use in the drug delivery systems

Abstract

Ill ÖZET Bu çalışmada değişik çapraz bağ yoğunluğuna sahip Poli(N-vinil 2- pirolidon/itakonik asit/etilen glikol dimetakrilat),P(W/IA/EGDMA), hidrojellerinin hazırlanması, karakterizasyonu ve ilaç adsorpsiyonunda kullamlabilirliği araştınlmıştır. P(VP/IA/EGDMA) hidrojelleri N-vinil 2-pirolidon, itakonik asit ve etilen glikol dimetakrilattan oluşan monomer kanşmılannın sulu çözeltilerinin Gamma Celi tipi bir 60Co y kaynağmda değişik dozlarda ışınlanması sonucunda hazırlanmıştır. Hazırlanan çözeltilerdeki IA'mn yüzdesi arttıkça jel sistemi içindeki IA miktannında arttığı gözlenmiştir ancak monomerden jele dönüşüm azalmıştır. Çapraz bağlayıcı etilen glikol dimtakrilat (EGDMA) yüzde jelleşmeyi ve hidrojel içindeki itakonik asit miktarını arttırmak için eklenmiştir. Hazırlanan jeller içinde maksimum mekanik kararlılık ve homojenlik sadece P(VP/IA/EGDMA)-1, P(VP/IA/EGDMA)-2, P(VP/LA/EGDMA)-3, P(VP/IA/EGDMA)-4 olarak isimlendirilen çözeltilerden elde edilmiştir ve deneyler bu çözeltilerden elde edilen jeller ile yapılmıştır. P(VP/IA/EGDMA) hidrojellerinin ağ yapısının karakterizasyonu için ilk olarak pH-şişme karakteristiği incelenmiştir. Bu amaçla kuru jeller değişik pH'lardaki tampon çözeltilerinde denge şişme değerine kadar bekletilmiştir ve denge şişme değeri (EDS) hesaplanmıştır. Değişik dozlarda ışınlanmış ve değişik oranlarda hazırlanmış hidrojeller için pH- EDS grafikleri oluşturulmuştur. Oluşturulan bu eğrilerden ve literatürde diprotik asit içeren sistemler için geliştirilen eşitliklerden yararlanılarak, P(VP/IA/EGDMA) hidrojellerinin çapraz bağlar arasındaki molekül ağırlığı (Mc) ve çözücü etkileşim parametresi (%) hesaplanmıştır. P(VP/IA/EGDMA)-4 karışımından elde edilen jeller dışında hazırlanan tüm jeller için artan doz ile Mc değerinin azaldığı görülmüştür. Jel yapısı içindeki artan IA miktarı ile % değeri de düşüş göstermiştir. P(VP/IA/EGDMA)-4 jel sistemi için artan doz ile Mc ve % değerinde düzenli bir artış veya düşüş gözlenmemiştir.IV IA'nın çapraz bağ verimi üzerine etkisinin belirlenmesi amacıyla tüm sistem için çapraz bağlanma verimi G(x) hesaplanmıştır. Jel içindeki IA miktarının artması ile G(x) değeri P(VP/IA/EGDMA)-4 jel sistemi hariç belirgin bir artış göstermiştir. P(VMA/EGDMA) hidrojellerine katyonik ilaçların adsorpsiyonu ve şahmını incelemek amacıyla model ilaç olarak antifungal ilaç olan terbinafıne hidroklorür (TER-HC1) seçilmiştir. Hidrojeller ilk olarak pH'ı 4 derişimi 0.20-3.75 mg/mL olan ilaç çözeltilerinde şişirilmiştir. TER-HCl'in maksimum çözünürlüğünü ancak pH'ı 4 olan sulu çözeltide 3.75 mg/mL olduğu bulunmuştur. Böylece ilacın hidrojeller içine yüklenmesi 0-3.75 mg/mL konsantrasyon aralığında ve bu pH değerinde incelenmiştir. İlaç adsorpsiyonundan sonra jeller önce pH 8 fosfat tampon çözeltisine yıkanmak için alınmıştır. İlacın bu ortamda bir miktar sahndığı görülmüştür. Bu salım jel-ilaç matriksine spesifik olmayan adsorplanmış ilacın şahmıdır. Spesifik bağlanmış TER-HCl'in jel yapısından salımı için ilaç adsorplanmış jeller önce pH 7.0'den sonra 6.0, 5.5, 5.0 ve 4.0'da denge salım değerine ulaşıncaya kadar bekletilmiştir. Her bir pH'da salınan ilaç miktarı daha önceden oluşturulan bir kalibrasyon eğrisi yardımıyla hesaplanmış ve pH-kümülatif salım eğrileri oluşturulmuştur. Salım çalışmaları sonucunda hidrojellerin ilaç salım davranışının yükleme yapılan ilaç çözeltisinin konsantrasyonuna ve ortamın pH'ına bağlı olarak değiştiği gözlenmiştir. Maksimum kümülatif salımın pH 5.0-5.5 da gözlenmesi P(VP/IA/EGDMA) hidrojel sistemlerinin transdermal dağıtıcı sistem olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

SUMMARY In this stuy the preparation, characterization and their use in the drug adsorption and drug release behaviour of P(VP/IA/EGDMA) hydrogels showing different cross-link characters have been investigated. P(VP/IA/EGDMA) hydrogels had been prepared by y-Raddiation in Gamma. The swelling properties had been investigated for the characterization of network structure gels in Gamma Cell type ^Co y irradiator. P(VP/IA/EGDMA) hydrogels were prepared by irradiating the ternary mixtures of VP/IA/EGDMA and water by y rays. Increasing mole percentage of IA in the initial mixture increases the amount of IA in the gel system but causes a decrease in the extent of gelation from monomer to gel. In order to increase of the percentage gelation and itaconic acid content in the hydrogel system cross-linking agent, ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA), were added in the ternary systems. Maximum shape stability and homogenous hydrogels were donatied only form P(VP/IA/EGDMA)-1, P(VP/IA/EGDMA)-2, P(VP/IA/EGDMA)-3 and P(VP/IA/EGDMA)-4 initial mixtures. So only hydrogels with for composition were investigated in this thesis. For the characterization of network structure of P( VP/IA/EGDMA) hydrogels firstly pH responsive characteristics was investigated. In order to follow the pH responsive of the hydrogels, dry samples are allowed to swell equilibrium in phosphate buffers of varying pH.The equilibrium degree of swelling (EDS) was calculated from computation. The effect of pH on the EDS of P(VP/IA/EGDMA) hydrogels prepared at different irradiation doses are given figures. In order to explain the variation of pH-EDS curve style from system to system the change in EDS with pH has also been evaluated for the determination of average molecular weight between crosslinks and polymer solvent interacition parameter, x Mc and x values were determined via linear regression analyses of the lines in figures. With increasing amont of IA in the hydrogel structure the polymer solvent interaction parameter, x was also decreased.For the investigation of IA content on the reaction yield of crossl-inking were also investigated by using calculation. The G(x) (the cross-linkig efficiency) value was determined via linear regression analysis of the lines in figure. Increase of IA content in the initial mixture relatively increased to G(x) values except for P(VMA/EGDMA)-4 hydrogels. For the investigation of cationic drug adsorption behaviour of P(VP/IA/EGDMA) hydrogels prepared in this study. Hydrogels firstly swollen in TER-HC1 solution at pH 4.0 in concentration range 0.20-3.75 mg/mL. The maximum solubility of TER-HC1 was found to be 3.75 mg/mL water and pH value. After drug adsorption hydrogels firstly placed pH 8.0 phosphate buffer solution for washing. Wean while small amount of release from hydrogels has been observed. This release was attributed to non specific adsorbed drug in the gel-drug matrix. The controlled release of adsorbed TER-HC1 from P(VMA/EGDMA) hydrogels was investigated primarily at pH 7.0, 6.0, 5.5, 5.0. The drug release was followed until equilibrium. By using the equilibrium release data at different initial drug concentration we obtained cumulative release versus pH curves of hydrogel systems. The release studies with TER-HC1 show that the basic parameters of affecting the antifungal drug release behaviours of P(VP/IA/EGDMA) hydrogels are the concentration of drug loading solution and pH of the solution. Due to completely release of TER-HC1 around pH 5.0-5.5 these hydrogels can be consider as potential carriers for the drug delivery systems and may be used as a transdermal delivery system for terbinafine hydrochloride.