Sıçanlarda simvastatin uygulaması ile oluşan anksiyojenik-benzeri davranışta nitrik oksitin etkisi

Abstract

3-hidroksi-3-metil-glutaril-Koenzim A (HMGKoA) redüktaz enzimini inhibe ederek kolesterol sentezini engelleyen statinler tüm dünyada hiperlipidemilerin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Statin ailesinin önemli bir üyesi olan simvastatinin, çeşitli çalışmalarda nitrik oksit (NO) miktarını arttırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, simvastatin kullanımına bağlı olarak değişen anksiyete seviyesine, NO düzeyinin etki edip etmediği araştırılmıştır.Sprague-Dawley cinsi sıçanlardan, her grupta 8 denek olmak üzere, 7 grup deneğin anksiyete düzeyinin gözlenmesi için yükseltilmiş artı labirent (YAL) ve açık alan (AA) testi uygulandı. Çözücü grubuna fosfat tamponlu çözelti uygulanırken, iki simvastatin grubuna yalnızca 20 ve 40 mg/kg simvastatin uygulandı. Diğer iki gruptaki deneklere 20 mg/kg simvastatine ek olarak 10 mg/kg NG-nitro-L-arjinin metil ester (L-NAME), diğer gruba ise 50mg/kg L-NAME uygulandı. Kalan son iki gruba 40 mg/kg simvastatin ile yukarıdaki L-NAME dozları uygulandı. Çözücü ve ilaç uygulamasının 1, 4, 7, 10, 15, 21 ve 28. günlerinde tüm gruplar test edildi. YAL kapalı kolda kalma süresi ve AA testi marjin zamanları ölçülü. Sıçanlara uygulanan çeşitli simvastatin ve L-NAME dozlarının, YAL ve AA testine etkisi, iki yönlü varyans analizi (MANOVA) kullanılarak değerlendirildi.Bulgular, YAL testinde sadece simvastatin 40 mg/kg grubunun çözücü grubuna göre kapalı kol kalma süresinin anlamlı olarak arttırdığını gösterdi (p < 0.05). Ayrıca AA testinde simvastatin 20 ve 40 mg/kg grubu çözücü grubuna göre marjin süresini anlamlı olarak arttırdı (p < 0.05). Bulgularda gözlenen kapalı kolda kalma zamanın ve marjin süresinin artışı anksiyojenik benzeri davranış olarak değerlendirilmiştir. Bu bulgular simvastatin uygulaması ile oluşan anksiyojenik-benzeri davranışın L-NAME etkisiyle engellendiğini, dolayısıyla simvastatin uygulamasıyla oluşan anksiyojenik-benzeri davranışın NO aracılıklı bir mekanizmayla düzenlendiğini göstermektedir.

Statins which inhibits cholesterol synthesis through inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMGCoA) reductase enzymes are widely used for treatment of hyperlipidemia. As an important member of the statin family, simvastatin has been shown to increase nitric oxide (NO) levels in several studies. In this study, altered anxiety levels by simvastatin administration have been investigated to determine whether the NO mediated mechanism are involved in this effect.Seven groups of animals, each consisting of 8 Sprague Dawley rats were tested by elevated plus maze (EPM) and open field (OF) methods, to observe anxiety levels. When vehicle group were administrated with phosphate buffered saline alone, two of simvastatin groups were administered 20 or 40 mg/kg simvastatin and vehicle. Another two groups of animals were both administered 20 mg/kg simvastatin with vehicle, also when one of these groups were additionally admistered 10 mg/kg NG-nitro L-arginine methyl ester (L-NAME), the other group was given 50 mg/kg L-NAME along with simvastatin. Remaining two groups were both given same L-NAME doses with above two groups but 40 mg/kg simvastatin is administered to these groups along with vehicle. All groups were tested in the 1st, 4th, 7th, 10th, 15th, 21th and 28th days of vehicle or drug administiration.Time spent in close arms in the EPM and also margin times in the OF tests were measured. The effects of different doses of simvastatin and L-NAME application on EPM and OF tests in rats were analyzed using two way analizes of variances (MANOVA).Results are shown that, 40mg/kg simvastatin only group EPM times spent in the close arms were significantly higher than the vehicle group (p <0. 05). Also, 20 and 40 mg/kg simvastatin only groups had higher margin times in the OF method when compared to vehicle group (p < 0.05). The observed time spend in closed arms and margin time is considered as anxiogenic-like behavior. These results suggested that anxiogenic like behaviour caused by simvastatin administration was inhibited with L-NAME administration, thus we conclude that anxiogenic like behavior caused by simvastatin administration is modulated by NO involved mechanism.