Tek karbon reaksiyonlarına katılan MTHFR, PHGDH ve PSPH genleri üzerindeki varyasyonların otizm spektrum bozukluğu etiyolojisindeki etkisinin araştırılması

Abstract

Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) sosyal iletişim ve etkileşimdeki yetersizlikler, sınırlı ilgi alanları, stereotipik motor davranışlar ve konuşma yetersizliği görülen, genetik ve klinik olarak yüksek düzeyde heterojenite gösteren nörogelişimsel bir grup bozukluktur. OSB görülme sıklığı son yıllarda hızla artmış ve son verilere göre 1/59 düzeyine ulaşmıştır. OSB'li hastalar üzerinde son yıllarda yapılan yeni nesil dizileme çalışmalarıyla yüzlerce gen, DNA kopya sayısı değişikliği (CNV) ve kromozomal anomali OSB ile ilişkilendirilmiştir. Bazı çalışmalarda da MTHFR C677T varyantının OSB ile ilişkili olduğu belirtilmektedir. Bu çalışmanın amacı; OSB'nin genetik etiyolojisinde MTHFR, PHGDH ve PSPH geni varyantlarının etkilerinin araştırılmasıdır. Tek karbon metabolizmasında birlikte fonksiyon yapan bu genler üzerindeki varyantların kombine etkisinin OSB fenotipiyle ilişkisi daha önce araştırılmamıştır. Bu çalışmada MTHFR C677T varyantının hem allel frekansı hem de genotip dağılımı yönünden OSB ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı. MTHFR C677T varyantını taşıyan OSB'li hastalarda PSPH geni üzerinde OSB'ye yakalanma riski ile ilişkilendirilebilecek nadir ya da yaygın SNV'lere rastlanmamıştır. Bununla birlikte, MTHFR C677T/A1298C varyantlarını taşıyan OSB'li 4 hastada aynı zamanda PHGDH geni üzerinde oldukça nadir ve zararlı mutasyonların da heterozigot olarak birlikte bulunduğu tespit edildi. Bu durum, bu iki gendeki zararlı DNA varyasyonlarının kombine etkisinin OSB'nin genetik etiyolojisinde önemli olabileceğini düşündürmektedir. Bu ilişkinin varlığı ve anlamlılığı, MTHFR C677T/A1298C varyantlarını taşıyan daha fazla OSB'li ve kontrol grubunda PHGDH geni üzerindeki varyantların çalışılması ile desteklenmesi gerekmektedir. Bu konudaki çalışmalarımız devam etmektedir.

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a a group of neurodevelopmental disorders. It shows high level of heterogeneity genetically and clinically. There are inadequacies in social communication and interaction, limited interests, stereotypic motor behavior and speech failure in ASD. The frequency of ASD has increased rapidly in recent years and has reached 1/59 level according to the latest data. Hundreds of genes, DNA copy number changes (CNV) and chromosomal anomalies have been associated with ASD by next generation sequencing studies on ASD patients. In addition, MTHFR C677T variant is claimed to be associated with ASD in some studies. The aim of this study is to investigate the effects of MTHFR, PHGDH and PSPH gene variants in the genetic etiology of ASD. The relationship between the ASD phenotype and the combine effects of the variants on these genes that function together in one carbon metabolism has not been previously investigated. In this study, no statistically significant difference was found between ASD and control groups in terms of both allele frequency and genotype distribution of MTHFR C677T variant. There has not been come across rare or common SNVs associated with the risk of developing ASD on the PSPH gene in ASD patients with MTHFR C677T variant. However, in four ASD patients carrying MTHFR C677T/A1298C variants, very rare and deleterious mutations on the PHGDH gene were found as heterozygous. This suggests that the combined effect of deleterious DNA variations in these two genes may be important in the genetic etiology of ASD. The presence and significance of this relationship should be supported by the study of variants on the PHGDH gene which involves more ASD groups carrying MTHFR C677T / A1298C variants, and control groups. Our work is in progress on this subject.