Pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sitokin gen polimorfizmlerinin böbrek nakli sonrası bozulmuş glukoz toleransı ve insülin direnci gelişimi üzerindeki rolü

Abstract

ÖZET Gençtoy,G. Pro-İnflamatuar Ve Anti-İnflamatuar Sitokin Gen Polimorfizmlerinin Böbrek Nakli Sonrası Bozulmuş Glukoz Toleransı Ve Insulin Direnci Gelişimi Üzerindeki Rolü. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Yan Dal Uzmanlık Tezi. Ankara, 2004. Bu çalışmada, böbrek nakli sonrası sık rastlanan ve genellikle kortikosteroid, siklosporin A/ takrolimus gibi immünsupressif ilaçlarla ilişkilendirilen bozulmuş açlık kan şekeri (AKŞ) regülasyonu ve insülin direnci komplikasyonları, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Ünitesi tarafından düzenli takipte olan ve diyabet öyküleri bulunmayan 61 böbrek nakli hastasında (37E, 24K) araştırıldı. Tüm hastalardan 8 saat gece açlığı sonrası sabah 8:00'da alınan venöz kan örneklerinden, plazma glukozu, insülin, lipoproteinler, üre, kreatinin, elektrolitler, karaciğer enzim düzeylerini içeren biyokimyasal analiz, siklosporin A vadi düzeyi ve sistemik inflamasyon belirleyici olarak C-reaktif protein (CRP) ve fıbrinojen düzeyleri çalışıldı. Ayrıca 3 ayrı biyokimya tüpüne alınan kanlar -20°c de sitokin gen analizleri (TNF-alfa-308 G/A ve -238 G/A, TGF-beta codon 10 -869 T/C) için saklandı. Açlık kan şekeri ve insülin düzeyi verilerinden HOMA (Homeostasis Model Assessment) metodu ile insülin direnci hesaplandı. Eş zamanlı antropometrik ölçümler boy, vücut ağırlığı, bel ve kalça çevresi ölçümleri yapılarak, vücut kitle indeksi (kg/m2) ve bel / kalça oranı hesaplandı. Hastaların kullanmakta oldukları immünsupressif (IS), antihipertansif ve diğer ilaçlar dozlarıyla birlikte kaydedildi. Kümülatif steroid dozları düzenli dosya verilerinden hesaplandı. Ortalama nakil sonrası süresi 81.6 ±57.7 ay olan bu hasta grubunda bozulmuş AKŞ (impaired fasting glucose; IFG) % 27.9 oranında saptandı. HOMA, IFG grubunda, normal AKŞ (NoGT) olanlardan anlamlı olarak daha yüksekti (6.3±4.5 vs 3,7±1.5; p=0,01). Açlık kan şekeri, insülin düzeyi ve HOMA, antropometrik, metabolik veya inflamatuar değişkenlerle ilişkili değildi. Bakılan sitokin genotip allel sıklıkları, yaş, cinsiyet, IS ve antihipertansif ilaç tip ve dozları, donör kaynağı (canlı/kadaverik) IFG ve NoGT grupları arasında benzer dağılmaktaydı. Sitokin genotiplerinden TNF-alfa -238 G/A için mutant allel taşıyıcılarda (AA+GA) açlık insülin düzeyi (14.0±7.9 vs 34.1±17.7uIU/ml; p=0.04) ve HOMA indeksi (4.01 ±2.01 vs 7.95 ± 5.44; p=0.002) GG genotipine göre daha yüksek bulundu. Diğer sitokin genotipleri arasında benzer bir ilişki mevcut değildi. Lineer regresyon analizinde ise HOMA indeksi için tek anlamlı belirleyicinin günlük steroid dozu (mg/gün) olduğu saptandı.

10 ABSTRACT Gençtoy,G., The role of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines for development of impaired fasting glucose and insulin resistance after renal transplantation., Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Department of Internal Medicine, Nephrology Division. Ankara,2004. Present study investigated impaired fasting glucose (EFG) and insulin resistance (IR), which are frequent complications after renal transplantation and generally linked to immuno-supressive (IS) drugs as corticosteroids, cyclosporine A (CsA) / tacrolimus, in 61 renal transplant recipients (37M,24F) who attend regular clinical visits in Hacettepe University Faculty of Medicine Nephrology Clinic without a known history of diabetes. Venous blood samples were collected from all patients after an owernight fast (at least 8 hours) at 8:00 P.M. for biochemical analyses including plasma glucose, insulin, lipoprotein, urea, creatinine, electrolytes, liver enzymes, CsA trough level and markers of systemic inflammation as C-reactive protein and fibrinogen. Additional 3 tubes of blood samples were kept to determine cytokine genotypes (TNF- alpha -308 G/A, TGF-beta codon 10 -869 T/C) at -20°c till assayed. Insuline resistance is calculated by HOMA (Homeostasis Model Assessment) method using the values of fasting blood glucose (FBG) and insuline levels. Antropometric indices; body height, weight, waist and hip circumferences were measured simultaneously to calculate body-mass index (kg/m2) and waist to hip ratio. Immune-supressive, antihypertensive and other drugs and their current dosages were recorded. Cumulative dose of steroid were calculated using the data recorded in hospital files. The rate of IFG was detected as 27.9 % in this study group who had a mean time of 81.6±57.7 months since transplantation. HOMA was significantly higher in patients with IFG compared to normal FBG (NoGT) (6.3±4.5 vs 3,7±1.5; p=0,01). Neither FBG and insuline nor HOMA values had correlations with antrophometric, metabolic and inflammatory parameters. There were no differences for cytokine genotype allele frequencies, age, sex, IS and antihypertensive drug type and doses, donor source (cadaveric/living) between the patients with IFG and NoGT. Mutant allele carriers (AA+GA) for TNF-alpha -238 G/Agenotype had higher fasting insuline (14.0±7.9 vs 34.1±17.7uIU/ml; p=0.04) and HOMA (4.01 ±2.01 vs 7.95 ± 5.44; p=0.002) than GG homozygote subjects. There were correlation between those parameters and the other cytokine genotype alleles. Daily dose of steroid (mg/d) was only significant determinator for HOMA in lineer regression analysis.