Akut, subkronik ve kronik takrolimus uygulamasının sıçan böbrek ve mezenter damar yatakları üzerine etkileri

Abstract

ÖZET Tekeş E., Akut, Subkronik ve Kronik Takrolimus Uygulamasının Sıçan Böbrek ve Mezenter Damar Yatakları Üzerindeki Etkileri, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara 2004. Takrolimus (FK506) uygulaması ile sıçanda hipertansif etki oluşmuş ve renal ve mezenter damar yataklarının reaktiviteleri değişmiştir. Erkek Wistar sıçanların (230~300g) böbrek veya mezenter damar yatakları Krebs-Henseleit solüsyonu (sıcaklığı 37 °C olan) ile perfüze edildi. FK506 (100 ng/ml) rezervuara kondu veya 1 mg/kg/gün dozunda intraperitoneal olarak 8 ve 30 gün verildi. Sistolik kan basıncı tail-cuff ile ölçüldü. SNP cevaplarının alınması için perfüzyon basmcı submaksimum fenilefrin konsantrasyonu ile artırıldı. FK506, noradrenalin (NA)'in oluşturduğu vazokonstriktör cevaplan böbrek damar yatağında artırdı, mezenter damar yatağında değiştirmedi. Bosentan (10`5 M), FK506'ya bağlı NA cevaplarındaki artışı geri döndürdü. Sodyum nitroprusiyat (SNP)'ye bağlı vazodilatör cevaplar, hem böbrek hem de mezenter damar yatağında FK506 tarafından azaltıldı. Bu cevaplar bosentan tarafından değiştirilmedi. FK506'nın 8 gün süreyle uygulanması kan basıncım ve mezenter damar yatağında NA'e bağlı vazokonstriktör cevaplan değiştirmedi. Böbrek damar yatağında ise NA cevaplan, FK506 uygulaması ile arttı ve bu artış bosentan (10 mg/kg/gün) uygulaması ile geri döndürüldü. SNP'ye bağlı vazodilatör cevaplar, hem böbrek hem de mezenter damar yatağında FK506 tarafından azaltıldı. Fakat, bu cevaplar bosentan tedavisi ile değişmedi. FK506'nın kronik uygulanması kan basıncında artış yaparken böbrek ve mezenter damar yataklarında NA cevaplarında değişiklik saptanmadı. FK506 uygulanan sıçanlarda SNP cevaplan mezenter damar yatağında değişmedi, böbrek damar yatağında ise anlamlı azalma oldu. Böbrekteki bu azalma, bosentan tarafından değiştirilmedi. Histolojik incelemede, kronik uygulamada daha belirgin olarak endotelde değişiklikler gözlendi. Subkronik olarak uygulanan FK506 malondialdehit (MDA) düzeylerini değiştirmezken, kronik veriliş MDA düzeylerini artırdı, fakat bu artış bosentan tarafından değiştirilmedi. Bu sonuçlar, endotelinin FK506 uygulamasına bağlı olarak gelişen kan basıncı artışı ile renal damar yatağının reaktivitesindeki artışta rol oynadığım göstermektedir. Anahtar Kelimeler: FK506, endotelin, böbrek perfüzyonu, mezenter perfüzyonu, bosentan. Destekleyen Kuruluşlar: Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi 01.01.101.011. iv

ABSTRACT Tekeş E., The Effects of Acute, Subchronic and Chronic Administration of Tacrolimus on the Rat Renal and Mesenteric Vascular Beds, Hacettepe University Faculty of Medicine Department of Pharmacology, Thesis in Medical Pharmacology, Ankara 2004. Tacrolimus (FK506) induced hypertension and changed the reactivity of renal and mesenteric vascular beds in the rats. The renal or mesenteric vascular bed of male Wistar rats (230-300 g) was perfused with Krebs- Henseleit solution at 37°C. FK506 was perfused (100 ng/ml), or given (1 mg/kg/day, ip) for 8 and 30 days. Blood pressure was measured by a tail-cuff. The perfusion pressure was increased by submaximal PE concentrations and SNP-induced vasodilatation was recorded. FK506 significantly increased NA-induced vasoconstriction in the renal, but not in the mesenteric vascular bed. Bosentan (10`5 M), reversed FK506-induced increase in NA responses. SNP-induced vasodilator responses in both renal and mesenteric vascular beds were decreased by FK506 and not reversed by bosentan. Eight-day administration of FK506 did not alter blood pressure and NA-induced vasoconstriction in mesenteric vascular bed, and increased NA-induced vasoconstriction in the renal vascular bed, which was reversed by Bosentan (10 mg/kg/d). SNP-induced vasodilation in the renal and mesenteric vascular beds was decreased by 8 day FK506 treatment and bosentan did not change these responses. Thirty day-administration of FK506 increased blood pressure, whereas no change in the responses to NA in the kidney and mesenteric beds. This treatment did not change SNP-induced vasodilation in the mesentery, decreased the responses to SNP in the kidney, which was not reversed by bosentan. FK506-induced endothelial damage in renal and mesenteric vascular beds was more evident in chronic administration than subchronic administration. Malondialdehyde levels of kidneys were increased by chronic, but not by subchronic FK506 administration. The increase was not reversed by bosentan. Our results indicate that endothelin contributes to FK506-induced hypertension and increased reactivity of renal vascular bed in rats. Key Words: Tacrolimus, endothelin, isolated perfused kidney, isolated perfused mesentery, bosentan. Supported by Hacettepe University Scientific Research Unit 01.01.101.01 1.