Doksorubisin uygulaması ile oluşan konjestif kalp yetmezliğinin sıçan iskelet kasında, kontraktilite, sarkolemmal eksitabilitie ve nöromüskler aşırım üzerine etkileri

Abstract

IV ÖZET Ertunç Mv Doksorubisin Uygulaması ile oluşan Konjestif Kalp Yetmezliğinin Sıçan İskelet Kasında, Kontraktilite, Sarkolemmal Eksitabilite ve Nöromüsküler Aşırım Üzerine Etkileri, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara 2003. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) sendromu gelişen hastalarda görülen egzersiz intoleransı, tamamen iskelet kasında hipoperfüzyon ve hipoksik hasar ile açıklanamamaktadır. Bu çalışmada sıçanlarda doksorubisin (DXR) uygulaması (15 mg/kg i.p.) ile KKY oluşturulduktan sonra ekstensor digitorum longus (EDL) ve soleus (SOL) kaslarındaki morfolojik değişikliklerle birlikte, kontraktil ve elektriksel aktivitedeki değişiklikler araştırıldı. DXR uygulamasından 4 hafta sonra sıçanlarda kardiyomegali, hepatomegali, ascites ve plevral effüzyon saptandı. DXR uygulanan sıçanların ventriküllerinde elektron mikroskobik incelemede miyofibriler dejenerasyon saptandı. Bu sıçanların EDL ve SOL kaslarında ultrastrüktürel değişiklikler oluşmadı, atrofi gelişmedi, twitch (/^O.OOl) ve tetanik kasılma (P<0.05) amplitütleri kontrollere göre düşük bulundu. Twitch amplitütleri EDL'de % 55±3, SOL'de % 50±4 azaldı. Tetanik kasılmalar EDL'de % 35±4 ve SOL'de % 50+5 oranında azaldı. Twitcti/ef/r/ Vı gevşeme süreleri SOL'de % 30±3 uzadı (Z^O.05), EDL'de değişmedi. Yüksek K+ ile oluşan kontraktürlerin amplitütleri her iki kasta da kontrollere göre % 30±3 azaldı (P<0.05). DXR- uygulanan sıçanların SOL kaslarında kafein kontraktürierinin amplitüdü % 35+2 (P<0.05) ve devam süresi % 67±1 (P<0.05) oranında azaldı, EDL'de değişiklik saptanmadı. Verapamil (3x1ü`4 M) inkübasyonu, deney grubundaki sıçanların SOL kaslarında tetanik kontraksiyonları kontrollere göre daha az inhibe etti (/*<0.05). EDL ve SOL kaslarında izoprenalin (10`5 M) tetanik kontraksiyonları her iki grup sıçanda aynı oranda artırdı. DXR uygulaması ile iskelet kaslarının istirahat membran potansiyellerinde, aksiyon potansiyellerinde ve spontan nörotransmiter salıverilmesinde değişiklik saptanmadı. İmmünohistokimyasal incelemede KKYli sıçanların SOL kaslarında sarkoplazmik retikulum Ca2+ATPaz ekspresyonunun azaldığı tespit edildi. Bu bulgular, KKY gelişimi ile birlikte iskelet kaslarında kontraktilitenin azaldığını göstermektedir. Bu azalma, yavaş kasılan liflerin yoğun olduğu kaslarda daha belirgindir ve olasılıkla sarkoplazmik retikulumdan Ca2+ salıverilme ve geri alım mekanizmalarındaki değişiklikler ile ilişkilidir. Anahtar Kelimeler: Kalp yetmezliği, iskelet kası, eksitasyon-kontraksiyon keneti, doksorubisin Destekleyen Kuruluşlar: HÜTF 02. 01. 101. 007.

ABSTRACT Ertunç M., Effects of Doxorubicine-Induced Congestive Heart Failure on Rat Skeletal Muscle Contractile Properties, Sarcolemmal Excitability and Neuromuscular Transmission, Hacettepe University, Faculty Of Medicine, Department Of Pharmacology, Thesis Prepared for the Speciality Degree, Ankara 2003. Congestive heart failure (CHF) is associated with exercise intolerance which cannot be fully explained by hypoperfusion and anoxic state of the skeletal muscle. We studied the alterations in contractile properties of fast and slow-twitch skeletal muscles, in doxorubicin (DXR)-treated rats after development of CHF. Three to 4 weeks after DXR (i.p. 15 mg/kg cumulative) administration, extensor digitorum longus (EDL) and soleus (SOL) muscles were excised and contractile properties were studied. DXR treatment resulted in CHF, evidenced by an increase in heart and liver weights and presence of pleural and peritoneal effusions. Histological findings indicated ventricular hypertrophy and degeneration in cardiac myocytes. DXR treatment did not cause ultrastructural changes in EDL and SOL and no atrophy was observed. Muscles displayed reduced twitch (P<0.001) and tetanic (/><o.05) contractions. Twitch contractions were reduced by 55±3 % in EDL, and 50+4 % in SOL. Tetanic contractions were 35±4 % lower in EDL, and 50+5 % in SOL. Half relaxation times of twitch contractions in SOL were longer, no difference was observed in EDL. K+-induced contractures were 30±6 % lower in amplitude in muscles obtained from DXR-treated animals (/><0.05). Caffeine-induced contractures were lower in SOL by both amplitude (35±2 % of control) and contracture duration (67±1 % of control), but did not differ in EDL. Verapamil (3x 10`4 M) depressed tetanic contractions in all preparations (P<0.05). Verapamil-induced inhibition of contractions in SOL were less pronounced with respect to controls (P<0.05). Isoprenaline (10s M) potentiated tetanic contractions in both EDL and SOL (/><0.05) to the same extent in both groups. Resting membrane potentials, action potentials and spontaneous neurotransmitter release did not change in the muscles of DXR-treated rats. Sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase expression decreased in SOL of DXR-treated rats. These findings indicate that, contractile function of skeletal muscles deteriorate concomitant with the development of CHF and is more pronounced in slow-twitch muscles. Contractile impairment may be related to alteration of intracellular Ca2+ release and uptake mechanisms. Keywords: Heart failure, skeletal muscle, excitation-contraction coupling, doxorubicin Supported by Hacettepe University Research foundation 02. 01. 101. 007.