COK-2 ekspresyonunun CIN III ve erken evre skuamöz hücreli servikal kanserlerde karşılaştırılması ve klinikopatolojik değişkenlerle korelasyonu

Abstract

IV ÖZET Dursun P., COX-2 Ekspresyonunun CİN m ve Erken Evre Skuamöz Hücreli Servikal Kanserlerde Karşılaştırılması ve Klinikopatolojik Değişkenlerle Korelasyonu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanlık Tezi, Ankara, 2005. Siklooksijenaz (COX) enzimi araşidonik asitden prostaglandin sentezinin ilk basamağında görev alır. İki ayrı tip COX enzimi tespit edilmiştir: COX-1 ve COX-2. COX-1 normal dokularda sentezlenir ve doku homeostazisinden sorumludur. COX-2 ise inflamaruar sitokinler, mitojenler, büyüme faktörleri gibi çok değişik uyanlar sonucu sentezlenmektedir. Epidemiyolojik ve in vitro araştırmalar, hayvan deneyleri ve çeşitli immünhistokimyasal çalışmalar sonucunda, COX-2 enziminin karsinogenezisin erken ve geç dönemlerinde rol aldığı, aşın COX-2 sentezlenmesinin ileri evre, kötü biyolojik davranış, apoptozisin azalması, yaşam süresinin kısa olması ve kemoterapiye yanıtsızlık ile ilişkili olduğu ve bazı kanserlerde bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. Serviks kanserinde de COX-2 enziminin arttığı bazı serilerde gösterilmiş olmakla birlikte, servikal preinvaziv lezyonlar ile invaziv serviks kanserinin COX-2 ekspresyonu açısından karşılaştırıldığı bir çalışma henüz literatürde bildirilmemiştir. Bu araştırmada 25 tane CİN IH olgusu, cerrahi olarak (radikal abdominal histerektomi + bilateral salpingooforektomi + bilateral pelvik-paraaortik lenf nodu disseksiyonu ) tedavi edilmiş 67 tane erken evre invaziv skuamöz hücreli serviks kanseri (SCC) ile COX-2 ekspresyonu açısından immünhistokimyasal olarak karşılaştırıldı. CİN IH grubunda 25 vakanın 6'sında (% 24), invaziv SCC grubunda ise 67 vakanın 37'sinde (% 55.2) COX-2'nin pozitif olduğunu tespit edildi. CİN m grubu ile invaziv kanser grubu COX-2 ekspresyonu açısından kıyaslandığında, invaziv kanser grubunda pozitif COX-2 ekspresyonu olan olguların CİN IH grubundaki olgulardan istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla olduğu tespit edildi (p=0.008). İnvaziv SCC grubundaki olgular, COX-2 ekspresyonu açısından literatürde kabul görmüş genel prognostik faktörler açısından tekrar değerlendirildiğinde, COX-2 pozitif olguların lenfovasküler stromal invazyon gösteren olgularda göstermeyenlere göre (34/55, %61.9 vs. 3/9, %33.3, p=0.02) anlamlı derecede farklılık gösterdiği tespit edildi. Ayrıca, tümör çapı 4 cm' den büyük olan olgularda 4 cm' den küçük olanlara göre COX-2 ekspresyonu istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla idi (27/41, %65.9 vs. 10/26, %39, p=0.028). Parametrium tutulumu, lenf nodu metastazı, uzak metastaz, rekürrens ve yaşam süreleri açısından COX-2 ekpsresyonu gösteren ve göstemeyen olgular arasında istatistiksel bir fark saptanmadı. Multivariant analizlerde lenfovasküler alan tutulumunun olması COX-2 sentezinin tek basma en önemli prediktörü olarak tespit edildi (p=0.024, OR:2.35, %95 CI=1. 1-4.9). Bu sonuçlar, COX-2 enziminin servikal preinvaziv lezyonlann geHşiminde ve servikal karsinogenezde özellikle erken invazyon ve tümörün büyümesi aşamasında önemli olabileceğini göstermektedir. Bu aşamalarda, COX-2 intabitörlerinin kullanılması ile hastalığın invaziv safhaya geçmesi ve tümörün büyümesini önleme mümkün olabilir. Bu nedenle, COX-2 enzim inMbitörlerinin servikal preinvaziv lezyonlar ve invaziv kanserlerin önlenmesi ve tedavisinde kullanımının, daha- geniş klinik çalışmalar ile araştırılmasının serviks kanseri araştırmalarında yeni bir ufuk açacağı kanısındayız. Anahtar Kelimeler: Siklooksijenaz-2, preinvaziv servikal neoplazi, CİN IH, servikal kanser Destekleyen Kuruluş: HÜTF Araştırma Fonu, 2003, 03D03101002

Dursun P., Comparison of COX-2 Expression in ON DI and Early Stage Squamous Cell Cervical Carcinoma and Correlation with Clinicopathological Parameters. Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Obstetrics and Gynecology, Ankara, 2005. Cyclooxygenase (COX) is a key regulatory enzyme in the production of prostaglandin from arachidonic acid (AA), which is liberated from membrane glycerophospholipids by the phospholipase family of enzymes. There are two isoforms of cyclooxygenase, COX-1 and COX-2. COX-1 has been called a `housekeeping enzyme` and is produced in normal physiological conditions. However, COX-2 is an inducible enzyme that is not found in normal conditions, but is induced by a variety of patho-physiological conditions of tissues by growth factors, inflammatory stimuli, oncogenes and tumor promoters. There are huge number of evidences from epidemiological, in vitro, immunhistochemical and animal studies which reveals Cyclooxygenase-2 (COX-2) is upregulated in a large number of epithelial cancers, including gynecologic carcinomas. These studies revealed that COX-2 overexpression is closely related with poor pathologic variables, agressive clinical behavior, high stage, short survival and responsiveness of therapy. Inhibition of COX-2 may suppress carcinogenesis by affecting a number of pathways of carcinogenesis, promoting apoptosis and inhibiting angiogenesis. In this study, we compared COX-2 expression in patients with CİN IH (n=25) and invasive cervival squamous carcinoma (n=67) by immunhistochemistry. COX-2 expression in invasive cervical carcinoma was significantly higher than CIN IE (6/25, %24, vs. 37/67, %55.2, p=0.008). Significantly higher expression of COX-2 was also observed in patients with lympho-vascular space invasion compared with patients without lympho-vascular space invasion (34/55, %61.9 vs. 3/9, %33.3, p=0.02 ). Also, patients with tumor size grater than 4 cm have significantly higher COX-2 expression than patients with tumor size smaller than 4 cm (27/41, %65.9 vs 10/26, %39, p=0.028). We could not demonstrated significant relationship with respect to COX-2 expression and parametria! involvement, lymph node metastasis, recurrences, disease free and overall survival. In muMvariant analysis, lympho-vasculer space involvement was the only statistical significant determinants for the COX-2 expression (p=0.024, OR:2.35, %95 CI=1. 1-4.9). In conclusion, we demonstrated that COX-2 expression can be seen in both CIN HI and invasive cervical carcinomas and the possibility of overexpression increases as the stage of the disease. Therefore, we believe that COX-2 might be an important role in the development of cervical preinvasive lesions and both early and late stages of cervical carcinogenesis. Role of COX-2 inhibitors as a preventive agent and adjuvant treatment should be investigated in clinical studies in patients with preinvasive and invasive cervical carcinomas. Key words : Cyclooxygenase-2, CIN HI, Preinvasive Cervical Neoplasia, Squamous Cell Cervical Carcinoma Supported by: HÜTF Research Fund, 2003, 03D03101002