Kanser hastalarında 5-HT3 antagonistlerinin antiemetik etkinliği ile CYP2D6 ve ABCB1 gen polimorfizmleri arasındaki ilişkinin incelenmesi

Abstract

IV ÖZET Bayar Banu, Kanser Hastalarında 5-HT3 Antagonistlerinin Antiemetik Etkinliği ile CYP2D6 ve ABCB1 Gen Polimorfizmleri Arasındaki İlişkinin İncelenmesi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Uzmanlık Tezi, Ankara, 2005. Kanser hastalarında emetojenik kemoterapi uygulamasının neden olduğu bulantı/kusma(B/K) tedavisinde kullanılan en etkin antiemetik ilaçlar 5-HT3 antagonistleridir. Buna rağmen hastaların %20-%30'u antiemetik tedaviye yeterli cevabı verememektedir. 5-HT3 antagonisti tropisetron, ondansetron ve granisetronun antiemetik etkinlik açısından birbirine üstünlüklerinin olmadığı kabul edilmektedir. 5-HT3 antagonistlerinin metabolizmasında ve dağılımında CYP2D6 enzimi ve transport proteini ABCBl'in önemli katkısı vardır. Ancak bu ilaçların metabolizması düzeyinde bireyler arası farmakogenetik farklılıklar bulunmaktadır. Bunun sonucunda antiemetik tedaviye verilen cevap bireysel farklılıklar göstermektedir. Bu çalışmada kanser hastalarında 5-HT3 antagonistlerinin kemoterapi sonrası erken ve geç dönemde antiemetik etkinliği ile CYP2D6 ve ABCB1 polimorfizmleri arasındaki ilişki incelendi. Bu amaçla yüksek riskli emetojenik kemoterapi ve antiemetik olarak tropisetron, ondansetron veya granisetron uygulanan 216 kanser hastası çalışmaya alındı. Antiemetik cevap, hastaların doldurduğu 5 günlük B/K takip formları ile değerlendirildi. CYP2D6*3, *4, *5, *MxNveABCBl C3435T polimorfizmleri çeşitli PCR yöntemleriyle incelendi. Antiemetik plazma düzeyleri HPLC metoduyla saptandı. Kemoterapi sonrası erken ve geç dönemde tropisetron ve ondansetronun antiemetik cevabının CYP2D6 polimorfizmlerinden etkilenmediği saptandı. Kemoterapi sonrası erken dönemde granisetron kullanan ABCB1 3435TT genotipli hastalarda antiemetik tedavi başarısı CC ve CT bireylere göre belirgin olarak yüksekti (p=0.014). Ondansetron kullanan ABCB1 3435TT hastalar da antiemetik tedaviye daha iyi cevap verme eğilimindeydi. Kemoterapi sonrası geç dönemde ise her üç ilaç grubunda da ABCB1 genotipleri arasında antiemetik tedavi başarısı farklı bulunmadı. Antiemetik ilaçların plazma düzeyleri ile CYP2D6 ve ABCB1 genotipleri arasında bir ilişki saptanamadı. Sonuç olarak, kemoterapi sonrası erken dönemde ABCB1 C3435T varyantı ile granisetronun antiemetik etkinliği arasında bir ilişki vardır. Bu polimorfizm bakımından homozigot bireylerde granisetron ile antiemetik tedavi başarısı %90'a yükseltilebilir. Anahtar Kelimeler: 5-HT3 antagonisti, antiemetik tedavi, ABCB1, CYP2D6, genetik polimorfizm Destekleyen Kuruluşlar: - TÜBİTAK SBAG COSTB15 2356 - Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi (04 T02 101 002)

ABSTRACT Bayar Banu, Evaluation of Association Between Antiemetic Efficacy of 5-HT3 Antagonists and CYP2D6 and ABCB1 Gene Polymorphisms in Cancer Patients, Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Medical Pharmacology, Ankara, 2005. 5-HT3 antagonists are among the most effective antiemetic drugs in treatment of nausea/vomiting (N/V) caused by emetogenic chemotharapeutics in cancer patients. However, %20-%30 of patients do not respond sufficiently to antiemetic treatment. It is believed that there is no difference regarding the efficacy among 5-HT3 antagonists tropisetron, ondansetron and granisetron. In the metabolism of 5-HT3 antagonists, CYP2D6 enzyme and transporter protein ABCB1 have important roles. There is inter-individual pharmacogenetic differences in these drug metabolisms. As a result, the response to antiemetic treatment may show interpatient variability. In this study the association between the antiemetic efficacy of 5-HT3 antagonists in cancer patients and CYP2D6 and ABCB1 polymorphisms were searched in acute and chronic post-chemotherapy phase. For this purpose 216 cancer patients receiving high risk emetogenic chemotherapy and antiemetics tropisetron, ondansetron or granisetron were enrolled in this study. Antiemetic response was evaluated on a five day N/V chart filled by patients. CYP2D6*3, *4, *5, *MxN and ABCB1 C3435T polymorphism were evaluated by TaqMan and PCR methods. Antiemetic plasma levels were determined by HPLC method. In acute and chronic post-chemotherapy phase, antiemetic response created by tropisetron and ondansetron was not changed by CYP2D6 polymorphism. Antiemetic response rate was superior in patients using granisetron with ABCB1 3435TT genotype compared to patients with CC and CT genotype in acute post-chemotherapy phase (p=0,014). Patients using ondansetron with ABCB1 3435TT genotype were more responsive to antiemetic therapy. There was no difference among three drugs regarding their antiemetic efficacy in chronic postchemotherapy phase in patients with ABCB1 genotype. There was no relation between plasma levels of antiemetic drugs and CYP2D6 and ABCB1 genotypes. As a result there is an association between antiemetic efficacy of granisetron and ABCB1 C3435T variant in the acute post- chemotherapy phase. In homozygote patients with regard to this poymorphism, antiemetic treatment success may reach to %90 with granisetron. Key words: 5-HT3 antagonists, antiemetic therapy, ABCB1, CYP2D6, genetic polymorphism Supported by: - TÜBİTAK SB AG COSTB15 2356 - Hacettepe University Scientific Research Unit (04 T02 101 002)