Endometriozisli hastalarda CYP19 gen polimorfizmi

Abstract

IV ÖZET Bozdag G., Endometriozisli Hastalarda CYP19 gen polimorfizminin varlığı, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Tezi, Ankara, 2004. Endometriozis, endometrial glandların ve stromanın pelvik peritonda ve diğer ekstra-uterin alanlarda bulunmasıdır. Klinik olarak pelvik ağrı ve infertilite ile karakterize olup üreme çağındaki kadınların % 2-10'nu etkilemektedir. Endometriozis, patogenezi kesin olarak bilinmemekle birlikte çeşitli faktörlerin sorumlu tutulduğu bir hastalıktır. Etiyolojide, retrograd menstruasyon suçlanan en önemli faktörlerden biri olduğu düşünülmekle birlikte hastalığın gelişimi için menstrual artık dokuların temizlenmesinde olabilecek immünolojik veya genetik defektlerin endometriozise karşı yatkınlığa yol açabileceği düşünülmüştür. Bu yönde yapılan çalışmalar sonucu, androj enlerin östrojen türevlerine çevrilmesinde görev yapan aromataz enzimine ait genetik anomaliler günümüzde endometriozisin patofizyoloj isinde ilgi odağım oluşturmuştur. Aromataz, androstenedion (A) ve testesteronun (T), östron (Eı) ve östradiole (E2) dönüşümünü sağlayan ve birçok dokuda varlığı kanıtlanan bir enzimdir. Endometriozisdeki aromataz enziminin varlığı (immunohistokimyasal olarak), mRNA'nın ekspresyonu (RT-PCR ile) ve aktivitesi Hteratürdeki sayılı çalışmada belirlenmiştir. Ayrıca diğer östrojen bağımlı hastalıklar olan meme kanseri, endometrium kanseri, over kanseri, uterin leiomyomlar ve adenomyozisde de aromataz enziminin patogenezdeki kilit rolü diğer çalışmalarda gösterilmiştir. Ancak, bu bilgilerin ışığında, neden sadece bazı insanlarda östrojen bağımlı hastalıkların oluştuğunun cevabı henüz verilememiştir. Bu konuda üzerinde en çok durulan konu aromataz enziminin ve hastalıklı ortamda daha çok androj en ve östrojen artışına yol açan diğer enzimlerin (sitokrom P450cl7a gibi) aşın ekspresyonuna yol açan genetik değişiklikler ve dolayısıyla yatkınlıklardır. Bu çalışmada tanısı patolojik ve/veya cerrahi olarak konmuş endometriozisli toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Kontrol grubunda ise özgeçmiş, pelvik-sistemik muayene, ultrasonografik görüntüleme ve cerrahi olarak endometriozis veya diğer östrojen bağımlı hastalığı (myom, adenomyosis vb) olmadığı düşünülen ve çeşitli sebeplerden zaten cerrahi uygulanmış 39 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalardan alman periferik kan örneklerinden DNA izolasyonu sonrası Lightcycler PCR (polymerase chain reaction) ile CYP2C19*2 (F2) ve CYP2C19*3 (F3) gen polimorfizmlerinin varlığı değerlendirilmiştir. Endometriozis grubunda %19.6 (n=9), kontrol grubunda ise %15.4 (n=6) oranında istatistiki anlama ulaşmayan mutasyon farklılığı saptanmıştır. Endometriozisli hasta grubu kendi arasında revize ASRM sımflandrrmasına göre evrelendirildiğinde ise, ileri evre 3-4'de %24.2, sadece evre 4'de ise %42.9 oranında mutasyon sıklığı saptanmıştır. Ancak kontrol grubuna göre yüksek olan bu fark istatistiki anlama ulaşmamaktadır. Anahtar Kelimeler : İnfertilite, endometriozis, gen polimorfizmi, CYP19, PCR. Tezin yapılmasında destek olan kuruluşlar: Hacettepe Üniversitesi Rektörlüğü, araştırma projesi (no=03 02 101 006).

ABSTRACT Bozdag G., CYP19 gene polimorphism in patients with endometriosis, Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Obstetrics and Gynecology, Ankara, 2004. Endometriosis is characterised by the presence of endometrial glands and stroma within the pelvic peritoneum and other extra-uterine sites. It is linked to pelvic pain and infertility. It is estimated to affect 2-10% of women in the reproductive age group. Endometriosis is thought to be originated from multiple factors and certain etiology is not clear. Although transplantation of endometrial tissue on the pelvic peritoneum via retrograde menstruation is the widely accepted explanation, a coexisting deffect in the clearance of the menstrual efflux from pelvis because of probable immunological end genetic disorders may cause predisposition. Recently, genetic disorders related with aromatase which catalyzes androgens to estrogens has arousted interest because of current studies in order to explain pathophysiology of endometriosis.The conversion of androstenedione (Ei) and estradiol (E2) is catalyzed by aromatase, which is found in a number of human tissues and cells such as ovarian granulosa cells, placental synctiotrophoblasts, adipose tissue, bone, skin fibroblasts and the brain. However, aromatase has not been expressed by eutopic endometrium in women free from endometriosis. On the other hand, the adrenal is the primary source of androstenedione in postmenopausal women. The existence of aromatase activity (by histochemical assays) and expression of its mRNA (byRT-PCR) has been documented by a number of studies in the literature. Also, the importance of aromatase activity in the pathophysiology of other estogen-related diseases such as breast cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, uterine leimyomas and adenomyosis has been reported. However, the reason of tendency of estrogen-related diseases in certain cases is not clear. In this respect, genetic disorders linked with overexpression of aromatase and related enzymes (e.g. sitokrom P450cl7a), causing increase in local estrogen concentation has been the corner stone of recent studies. In this study, 46 patients with endometriosis whose diagnosis were confirmed by hystopathologically or/and surgically were included. Thirty nine patients were carried out as control group who has any estrogen-related disease (myoma, adenomyosis etc) including endometriosis. The absence of estrogen related diseases were excluded by history, physical-pelvic examination, ultrasonographic assessment and surgical exploration in all control group. Surgical explorations were performed due to gynecological reasons not because of this study. Following isolation of DNA from collected peripheric blood samples, CYP2C19*2 (F2) and CYP2C19*3 (F3) gene polymorphisms were carried out with method of Lightcycler PCR (polymerase chain reaction). There were no significant statistically difference between endometriosis group and contol group with a percentage of 19.6 % (n=9) and 15.4 % (n=6) respectively. When endometriosis group were classified according to revised ASRM classification, the ratio of mutation was found 24.2%, and 42.9% in advanced stage (stage 3-4) and stage 4 alone respectively. Any of the differences reached statistical significance. Keywords : Infertility, endometriosis, gene polimorphism, CYP19.