Inhibition of Serum and Glucocorticoid Inducible Kinase 1 (SGK1) in triple negative breast cancer

Abstract

Glukokortikoid reseptörünün ekspresyonunda artış özellikle triple negatif meme kanserinde kötü prognoza yol açmaktadır. Bu kötü prognozun SGK1 (Serum ve Glukokortikoid ile İndüklenebilen Kinaz 1) aktivasyonuna bağlı olduğu ortaya konulmuştur. Bu çalışmada, TNBC (triple negatif meme kanseri) hücre hatlarında SGK1 düzeyi ve SGK1 inhibitörü olan GSK650394'e duyarlılıkları incelendi. Bu hücreler arasında, SGK1 ekspresyonu belirgin olarak yüksek bulunan MDA-MB-436 hücreleri, SGK1 inhibisyonuna yanıt vermedi ve SGK1'in substratı olan NDRG1'in (N-Myc downstream regulated gene 1) fosforilasyonu yüksek düzeyde bulundu. SGK1 düzeyleri farklılık gösteren diğer hücre hatlarında (MDA-MB-231, HCC1937 ve BT549) ise kinaz aktivitesinin inhibisyonuna bağlı olarak NDRG1'in fosforilasyonunda belirgin azalma gözlendi. İlginç olarak, bu hücreler GSK650394'e duyarlı olmalarına karşın SGK1'in farmakolojik inhibisyonu GSK3β'nın fosforilasyonunda azalmaya yol açmadı ve GSK3β 'nın yeniden aktivasyonu gözlenmedi. Buna ilave olarak, SGK1 inhibisyonu E-kaderin ve vimentin ekspresyonlarını değiştirmedi ve epitelyal-mezenkimal dönüşüm (EMT) ile ilgili baskılanma saptanmadı. Slug, Snail ve Twist mRNA düzeyleri de SGK1 inhibisyonundan etkilenmedi. GSK650394 ile inkübasyon sonucu, MDA-MB-231 hücrelerinin proliferasyonunda baskılanma ve S- fazında hafif azalma gözlendi. Bu çalışmanın sonuçları, SGK1 inhibisyonuna yönelik stratejilerin triple negatif meme kanserinde terapötik potansiyeli olabileceği görüşünü desteklemektedir.

Glucocorticoid receptor overexpression leads to poor prognosis in breast cancer, particularly in triple negative phenotype. This poor prognosis has been shown to be due to the activation of SGK1 (serum and glucocorticoid inducible kinase 1). In this study, we analyzed SGK1 levels and sensitivity of a panel of TNBC (triple negative breast cancer) cell lines towards SGK1 inhibitor GSK650394. Among these cell lines, MDA-MB-436 cells, displaying markedly elevated SGK1 and showing high phosphorylation of the SGK1 substrate NDRG1 (N-Myc downstream regulated gene 1), was unresponsive to the SGK1 inhibitor. The other cell lines with varying SGK1 levels (MDA MB 231, HCC1937 and BT549) showed marked decrease of NDGR1 phosphorylation due to kinase activity inhibition. Intriguingly, despite GSK650394 sensitivity in these cells, pharmacological SGK1 inhibition did not decrease GSK3β phosphorylation, exhibiting no effect on GSK3β reactivation. In addition, SGK1 inhibition did not change E-cadherin and vimentin expression showing that epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenotype was not suppressed. Accordingly, Slug, Snail and Twist mRNA levels were not affected from SGK1 inhibition. GSK650394 treatment suppressed proliferation in MDA-MB-231 cells and led to a slight decrease in S-phase. The results of this study support the idea that SGK1 inhibition strategies may have therapeutic potential in triple negative breast cancer.