Ailevi akdeniz ateşi hastalığında hastalığın şiddeti ve amiloidozis gelişimi ile mutasyonların ilişkisinin araştırılması

Abstract

AMAÇ: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) ataklar halinde gelen ateş ve ona eşlik eden seröz zarların inflamasyonu ile karakterize, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Amiloidoz AAA'da hastalığının en önemli prognozu belirleyen komplikasyonudur. AAA 16. kromozomun kısa kolunda yer alan MEFV genindeki mutasyonlarla birlikte olan resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Bazı mutasyonlar bazı etnik gruplarda daha sık olarak karşımıza çıkmaktadır. M694V ülkemizde yapılan çalışmalarda en sık görülen mutasyondur bu mutasyon homozigot olarak taşıyanlarda hastalık daha ağır olarak seyreder ve amiloidoz gelişmesi daha sıktır. Bir diğer mutasyon olan V726A mutasyonu olan hastalarda amilodoz gelişim riski düşüktür, ancak bir çalışmada V726A ve E148Q mutasyonu olanlarda da amilodoz geliştiği görülmüştür. Çalışmamızda Samsun Ondokuzmayıs Üniversitesi'ne başvuran AAA hastalarında bulunan genetik mutasyonlar ile hastalığın şiddeti ve amiloidoz gelişimi sıklığı arasındaki ilişkiyi araştırdıkGEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmamızda Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji ve Nefroloji kliniğine Ocak 2009 ile Aralık 2015 tarihleri arasında başvurmuş 148 Ailevi Akdeniz Ateşi hastasında bulunan genetik mutasyonlar ile hastalığın şiddeti, başlangıç yaşı, cinsiyet ilişkisi, atak sıklığı, atak süreleri, tedavide kullanılan ilaç düzeyi, tedaviye yanıtları, klinik bulguların görülme sıklığı ve amiloidozis gelişme sıklığı açısından değerlendirildi.Çalışmamıza 18 yaşını doldurmuş 148 hasta alındı. Bu hastaların tamamı Tell-Hashomer tanı kriterlerine göre tanı almıştı. Hastalarımızın cinsiyete göre dağılımında 80 hasta kadın (%54), 68 hastamız erkek cinsiyetti (%46). Kadın cinsiyetin erkek cinsiyete oranı 1.2/1 idi. Ortalama yaş 30,98 ±11.18 (18-67) yıl, klinik bulgularının başlangıç yaşı 13.57± 8.28 (2-40) yıl idi. Ortalama tanı alma yaşı ise 22.45± 11.15 (3-64) yıl olarak saptandı. Amiloidoz gelişen hastalarımızın ortalama yaşı 35 ± 12.42 (18-54) yıl, klinik bulguların başlama yaşı ortalaması 8.30±3.42 (2-14) yıl ve bu hastalarda tanı alma yaşı ortalaması ise 21.61±10.62 (6-40) yıl idi.Hastalarımız hastalık sürelerine göre 3 sınıfa ayrıldılar; 5 yıldan kısa süredir hastalığı olan 19 hasta (%12.8), 5-10 yıldır hasta olan 17 hasta (%11.4) ve 10 yıldan uzun süredir hasta olan 112 hasta vardı (%75.2).Çalışmamızda 148 hasta genetik mutasyonlar açısından tarandığında en sık görülen mutasyonlar sırasıyla M694V, M680I, R202Q ve E148Q, en fazla görülen genotip M694V/M694V mutasyonuydu. Otuz yedi hastada bu mutasyon mevcuttu ve tüm hastaların %25'ini oluşturmaktaydı, 25 hastada M694V heterozigot mutasyonu görüldü (%16.8). Üçüncü sıklıkta görülen mutasyon M694V/M680I/R202Q, 13 hastada saptandı (%8.7).Hastalar amiloid gelişimi ile mutasyonlar açısından değerlendirildiler. 148 hastanın 23'ünde amiloidoz gelişmişti. Amiloidoz gelişen hastaların 10'u M694V homozigot mutasyonu taşıyordu bütün M694V homozigot olan hastaların %27' si idi. M694V heterozigot 5 hastada amiloidoz gelişmişti (%20). E148Q mutasyonunu homozigot olarak taşıyan 2 hastanın ikisinde de amiloidoz gelişmişti.TARTIŞMA : Çalışmaya katılan 148 hastanın genetik mutasyonları tespit edildi. Hastaların genetik mutasyonları ile hastalığın şiddeti, klinik özellikleri, başlangıç yaşı, tanı yaşı, tedavide kullanılan kolşisin düzeyi, hastalığın tedaviye yanıtı, hastalık aktivite skoru ve amiloidoz gelişimi ile ilişkileri araştırıldı.Çalışmamızda mutasyon sıklıklarının dağılımı Türkiye'de yapılan diğer benzer çalışmalar ile uyumlu idi. Tanı yaşı açısından değerlendirildiğinde M694V/P369S taşıyan tek hasta dışında tanı yaşı ortalaması en düşük olan hasta grubunun yine M694V mutasyonunu homozigot olarak taşıyanlarda görüldüğü tespit edilmiştir. Bu sonuç bize hastalığın bu grupta daha şiddetli seyrettiğini bu sebeple tanının daha erken konulduğunu düşündürmüştür. Genetik mutasyonlar amiloidoz ilişkisi açısından değerlendirildiklerinde, böbrek biopsisi ile amiloidoz tanısı alan hastaların 10'u M694V homozigot mutasyonu taşıyordu., M694V/M680I, M694V/M680I/R202Q V726A heterezigot taşıyan birer hastada amiloidozis gelişmişti. Amiloidozis gelişen grubun büyük çoğunluğu M694V mutasyonunu homozigot ve heterozigot olarak taşımaktaydı.Sonuç olarak hastaların taşıdığı genetik mutasyonlar hastalığın klinik gidişatını etkilediği ortaya konmuştur. Bizim çalışmamızda M694V mutasyonu taşıyan hastalarda belirgin olarak hastalığın daha erken yaşta ortaya çıktığı, diğer mutasyonları taşıyanlara göre daha fazla klinik bulgu ile seyrettiği, atak sıklığının daha fazla olduğu, tedavi için daha yüksek ilaç dozları gerektiği ve amiloidozis gelişimi ile yakından ilişkisi olduğu ortaya konulmuştur.

AIM: Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autosomal recessive genetic disease which is characterized by episodic fever attacks and the inflammation of the accompanying of serous membranes. Amyloidosis is the most important complication of FMF that determines the prognosis of the disease. FMF is a disease associated with mutations in the MEFV gene located on the short arm of chromosome 16. Some mutations are more frequent in some ethnic groups. M694V mutations are the most common mutations in studies have donein our country. Those who are homozygous for M694V have a heavier disease and amyloidosis is more frequent. Although, the risk of developing amyloidosis is low in patients with V726A mutation, it has been shown in one study that patients with V726A and E148Q mutations amyloidosis are more common. The other genes can also be affected in FMF. In our study we have investigated the relationship between the genetic mutations with the disease severity and the frequency of development of amyloidosis in patients with FMF who applied to Samsun Ondokuz Mayis University.MATERIAL and METHOD: In our study we have been evaluated genetic mutations, the severity of the disease, age at onset, gender relationship, attack frequency, the duration of attack, medication levels used in treatment of FMF, treatment response, the frequency of occurrence of clinical symptoms and the frequency of development of amyloidosis in 148 FMF patients who were admitted to Ondokuz Mayis University Medical Faculty Rheumatology and Nephrology Clinic between January 2009 and December 2015.In our study, 148 patients were enrolled over 18 years of age. All of these patients were diagnosed according to the Tell-Hashomer criteria. Gender distribution of our patients was 80 women (54%) and 68 men (46%). Female-male sex ratio was 1.2 / 1The mean age of the patients was 30.98 ± 11.18 (18-67) years and the mean age of onset of clinical symptoms was 13.57 ± 8.28 (2-40) years. The mean age of diagnose was 22.45± 11.15 (3-64) years.. The mean age of patients with amyloidosis was 35 ± 12.42 (18-54) years, the mean age of onset of clinical symptoms was 8.30±3.42 (2-14) years and the mean age of diagnosis in these patients was 21.61±10.62 (6-40) years.Our patients have been divided into 3 groups according to disease duration; shorter than 5 years duration: 19 patients (12.8%), 5 to10 years: 17 patients (11.4%) and longer than10 years duration: 112 patients (75.2%).In our study, when 148 patients have been screened for genetic mutations, the most frequently seen mutations are M694V, M680I, R202Q and E148Q, respectively. The most common genotype is M694V/M694V mutation and this mutation has been found in 37 patients (25%). In 25 patients M694V heterozygous have been found (16.8%). The third frequent mutation is M694V/M680I/R202Q and has been found in 13 patients (8.7%). When patients have been evaluated for mutations with amyloidosis development, in 23 of 148 patients amyloidosis have been developed. 10patients with amyloidosis have M694V homozygous mutations and this is 27% of all M69V homozygous patients. Amyloidosis has developed in five M694V heterozygous patients (20%). The both of the two patients who carry the homozygous E148Q mutations have developed amyloidosis.DISCUSSION: Genetic mutations of 148 patients participating in the study were identified. The genetic mutations of the patients were investigated in terms of severity, clinical features, age at onset, age of diagnosis, level of colchicine used in treatment, treatment response to disease, disease activity score and development of amyloidosis.In our study, the distribution of the frequency of mutations is consistent with other similar studies performed in Turkey. When the age of diagnosis was evaluated, it was determined that the patient group with the lowest mean age of diagnosis, except for the only patient carrying M694V / P369S, was also seen to carry the homozygous M694V mutation. This result suggests that the disease is more severe in this group and therefore the diagnosis is made earlier. When genetic mutations were evaluated for amyloidosis, 10 of the patients who were diagnosed with amyloidosis with renal biopsy had M694V homozygote mutation, and M694V / M680I, M694V / M680I / R202Q V726A-heterozygote had amyloidosis in one patient. for each mutation. The majority of the group that developed amyloidosis was carrying the M694V mutation homozygously and heterozygously. As a result, it has been shown that genetic mutations carried by patients affect the clinical course of the disease. In our study, we found that patients with M694V mutation had a significantly higher rate of exacerbation, higher drug doses for treatment, and a close relationship with amyloidosis, as compared to patients with other mutations