Silver-Russell Sendromu (SRS) bulunan hastalarda epigenotip ve fenotip ilişkisinin araştırılması

Abstract

Silver-Russell Sendromu (SRS) ciddi büyüme geriliği ile karakterli, klinik ve genetik özellikleri açısından oldukça heterojen bir hastalıktır. Prader-Willi ve Angelman sendromuna kıyasla nispeten daha 'genç' bir imprinting bozukluğudur. Silver- Russell Sendromu; intrauterin ve postnatal büyüme geriliği, rölatif makrosefali, üçgen yüz görünümü, vücut asimetrisi, beşinci falanksta klinodaktili ve beslenme problemleri ile karakterlidir. Özelliklerin sendroma özgü olmaması ve şiddetindeki farklılıklar nedeniyle bu sendromun sıklığını saptamak oldukça zordur. Buna ek olarak bulgular en çok bebeklik ve erken çocukluk döneminde belirgin olduğu için daha büyük çocukların değerlendirilmesi güç olabilir. Bu özellikler SRS'ye özgü olmadığı için güvenilir bir klinik tanı koymak oldukça zordur ve tanı sıklıkla atlanabilmektedir. SRS'deki klinik seyir değişkenliğinin moleküler etiyolojinin heterojenitesiyle ilişkili olabileceği düşünülerek birçok çalışmada epigenotip-fenotip ilişkisi kurulmaya çalışılmış, moleküler temele bağlı fenotipik farklılıklar bildirilmiştir. Moleküler etiyolojinin saptanmasının, epigenotip-fenotip ilişkisi kurulmasında, sendromun erken tanısında ve uygun multidisipliner yaklaşım sağlanmasında önemli olacağı düşünülerek, bu çalışmada SRS ile klinik yönden uyumlu 24 hastanın DNA örneğinden MS-MLPA yöntemiyle 11p15 bölgesinde metilasyon değişikliği ve kopya sayısı değişiklikleri araştırılmıştır. 11p15 bölgesinde hipometilasyon saptanan ve saptanmayan olmak üzere iki grupta sınıflanan hastalarda epigenotip-fenotip ilişkisi kurulmaya çalışılmıştır. Hastalar prematürite, yardımcı üreme teknikleri ile doğum öyküsü, düşük doğum ağırlığı, düşük vücut ağırlığı, boy kısalığı, rölatif makrosefali, fazla terleme, çeşitli yüz görünümü bulguları, iskelet anomalileri, beslenme problemleri, beşinci falanksta klinodaktili, diğer konjenital anomaliler, gelişme geriliği, anne baba arasında akrabalık yönünden incelenmişler, ancak gruplara dağılan hasta sayılarının az olması nedeniyle bu değişkenlerin çoğunda istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. SRS'nin fenotipik ve moleküler olarak çokheterojen bir hastalık olması nedeniyle, hastaların olası tüm klinik bulgular yönünden yakın ve multidisipliner izlemi sağlanmalıdır.

Silver-Russell Syndrome (SRS) is a heterogenous disease in terms of clinical and genetic features, characterised by intrauterine and postnatal growth restriction, poor postnatal growth, relative macrocephaly, triangular face, asymmetry and feeding difficulties. SRS is a relatively 'young' imprinting disorder compared to Prader-Willi and Angelman disorders. As many of these wide range of the features are non-specific and clinical severity is highly variable, clinical diagnosis of SRS remains difficult and frequency is not known exactly. Pediatricians could face this syndrome during their medical practice. The diagnosis is likely to be skipped due to these characteristics, so knowledge and experience is necessary about SRS. Various previous investigations showed that heterogeneous molecular etiology may contribute to clinical variability and epigenotype-phenotype correlation exists in SRS. This study was performed to detect the molecular etiology in our patients with SRS, in order to search for epigenotype-phenotype correlation and to provide appropriate individualized multidisciplinary approach. The epigenotype was determined using MS-MLPA for copy number and methylation status of 11p15 and 24 patients were evaluated for epigenotype-phenotype correlations. Different molecular etiology groups were evaluated for prematurity, conception with assisted reproductive techniques, low birth weight, low postnatal weight, short stature, relative macrocephaly, excessive sweating, different facial characteristics, skeletal anomalies, feeding difficulties, fifth finger clinodactyly, other congenital anomalies, developmental delay and consanguinity between parents. Differences between groups were not statistically significant owing to the small number of patients in individual groups. All patients clinically suggestive of SRS should be followed-up in a multidisciplinary approach for all possible manifestations of the disorder.