İki uçlu bozukluk hastalarında asimetrik dimetil arjinin, simetrik dimetil arjinin, nitrik oksit düzeylerinin ve total antioksidan kapasitesinin kognisyonla ilişkisi

Abstract

İki Uçlu Bozukluğu olan hastalarda nörobilişsel defisitlerin hastalığın seyri ve ciddiyeti yönünde belirleyici olduğu, yineleyen atakların ilerleyici bilişsel yıkımla ilişkili olduğu, ötimik dönemdeki hastaların uzun süreli takipleri sonucunda nörobilişsel defisitlerin ve işleyen bellek, kavram değiştirme, yürütücü işlevler ve sözel akıcılık gibi kognitif fonksiyonu gösteren alanlarda (bilişsel işlev alanlarında) bozulmanın semptomatik iyileşme sonrasında da devam ettiği gözlemlenmiştir. Bunun fronto-subkortikal döngüdeki bir bozukluk sonucu geliştiği öne sürülmüş olup; çeşitli çalışmalarda nörogörüntüleme yöntemleriyle bu konu desteklenmiştir.Son yıllarda, değişik ruhsal bozuklukların patofizyolojisini açıklamada serbest radikaller, antioksidanlar, nitrik oksit (NO) ve asimetrik dimetilarjinin (ADMA) ile ilgili çalışmalar önemli bir yer tutmaya başlamıştır. Hücreler serbest radikal ataklarına karşı antioksidan ve serbest radikal toplayıcı sistemlerle donatılmıştır. Bunlar hücreyi serbest radikallerin yıpratıcı etkisinden korur. İki Uçlu Bozukluk tanısı konulmuş hastalarda serbest radikal hasarı sonucu membran defekti olduğuna dair bulgular mevcuttur. Vücutta çok farklı antioksidanlar olduğu göz önüne alınırsa, genel oksidatif stres parametresi olarak total antioksidan kapasite ölçümünün çalışmalarda anlamlı olacağı düşünülmektedir. Asimetrik dimetilarjinin (ADMA) ve simetrik dimetil arjinin (SDMA) başlıca metil arjinin türevleridir. ADMA, L-Arjininin guanido analoğudur ve endojen olarak sentezlenir. Arjinin ve ADMA, nitrik oksit sentezinin kontrolünde önemli rol oynarlar. Nitrik oksitin vasküler tonusun düzenlenmesinde platelet adezyon ve agregasyonunda rol oynadığı ayrıca sitoprotektif genlerin ekspresyonunu artırdığı için nöroprotektif bir fonksiyonu olduğu, öğrenme ve ezberlemede etkili olduğu gösterilmiştir. ADMA'nın NOS enzimini inhibe ettiği gösterilirken, ADMA'nın stereoizomeri olan SDMA'nın NOS enzimini inhibisyonu gösterilememiş fakat arjinin ve ADMA ile hücre giriş yolunu etkileyerek NO üretim hızında dolaylı yoldan etkisi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca NO' nun ADMA etkisiyle düzeyi azalması nedeniyle serebral kan akımının bozulduğu, kognitif fonksiyonlarda bozulmaya sebep olabileceği düşünülmüş olup, buna yönelik kognitif bozukluğun görüldüğü bilinen alzheimer, siroz ve major depresif bozukluk hastalarında ADMA ile kognitif bozukluğun ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda bu veriler nörogörüntüleme çalışmalarıyla desteklenmiştir. Ayrıca literatüre baktığımızda İkiUçlu Bozukluk hastalarının manik atak dönemlerinde ADMA düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek olduğu, buna karşılık NO düzeylerinin hasta grubunda ADMA yüksekliğine paralel bir şekilde düşük olduğu gösterilmiştir.Plazma, serum, idrar ve diğer biyolojik örneklerde sayısız antioksidan bulunduğundan bunların tek başına ölçümü hem çok pratik olmamakta, hem de biyosistemdeki toplam antioksidan durumu yansıtmamaktadır. Bu yüzden Total Antioksidan Kapasitesi (TAK) , biyosistemlerdeki antioksidan durumu özetlemek açısından, bilinen ya da henüz keşfedilmemiş olan antioksidanların tek başına ölçülmesinden daha çok bilgi verebilir. Bu nedenle de serum total antioksidan durumu pek çok değişik bileşik ve sistemik metabolik tepkimenin toplam sonucunu yansıtabilir.Literatürü taradığımızda bildiğimiz kadarıyla ötimik dönemdeki İki Uçlu Bozukluklu hastalarda ADMA, SDMA, NO ve TAK düzeylerinin çalışılıp bunların, kognisyondaki bozulmayla ilişkisi olup olmadığının incelenmediği gözlendi.Bu çalışmada İki uçlu bozukluklu hastalarda kognitif işlevler ile ADMA, SDMA, NO ve TAK aralarındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık. Bu amaçla polikliniğimize ayaktan başvuran ve DSM-V tanı kriterlerine göre klinik görüşmeyle İki Uçlu I Bozukluk tanısı almış olup, çalışmaya alındığında son 1 yıl içinde remisyonda olan ve HAM-D ve YMDÖ 7 veya altında olan, 18 yaşından büyük, testleri anlayıp muhakeme edebilecek düzeyde entelektüel kapasite ve zekâ düzeyine sahip, kooperasyon problemi olmayan ve okuryazar olan 42 hasta ve 30 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol grubunda nörobilişsel fonksiyonları değerlendirmek üzere nörokognitif test bataryası uygulanmış ve oksidatif metabolizma parametreleri olarak serum Asimetrik Dimetil Arjinin, Simetrik Dimetil Arjinin, Nitrik Oksit düzeyleri ve Total Antioksidan Kapasitesinin değerlendirilmesi amacıyla kan örnekleri alınarak biyokimyasal ölçümleri yapılmış ve bilişsel işlevler ve oksidatif metabolizma arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Çalışmamızın sonucunda; kayıt belleği ve öğrenmeyi değerlendirmek için kullanılan Rey Sözel Öğrenme ve Bellek Testi; çalışma belleğinin değerlendirilmesi amacıyla kullanılan Digit Span Geri Testi; Dil işlev sahasını değerlendirilmesi için kullanılan Kontrollü Kelime Çağrışım Testi ve Soyutlama ve kavramsallaştırma yetisini değerlendirmek amacıyla kullandığımız Wisconsin Kart Eşleştirme Testi performanslarının ötimik dönemde de olsa İki Uçlu Bozukluklu hastalarda düşük olduğu saptandı. Hastaların oksidatif dengesini değerlendirmek amacıyla ölçülen SDMA değerleri hastalarda kontrollere göre istatistiki olarak anlamlı derecede yüksek olduğu, ADMA değerleri ise yine istatistiki olarak anlamlı olarak düşük olduğu görüldü. ADMA değeri Rey Sözel Öğrenme ve Bellek Testi puanları (Rey4, Rey Toplam ve Doğruyu Ayırt Etme Puanları) ile pozitif korele olduğu görüldü. SDMA değerinin stroop-1,2,5 süresi ile pozitif korele olduğu görüldü. NO değeri Stroop-3 süresi ile pozitif korele olduğu görüldü. TAK düzeyinin ile WCST toplam doğru sayısı puanı ile korele olduğu görüldü. ADMA/SDMA/NO/TAK değerleri arasında korelasyon bulunamadı.İki uçlu bozukluklu hastalarda ötimik dönemde de işlevsellikteki düşmenin devam etmesinin antioksidan sistemdeki bozulmanın ve bununla korele olarak kognitif işlevlerde bozulmanın bir sebep olabileceğini düşünmüştük. Anlaşılan o ki; her ne kadar kognitif bozulma mevcut olsa bile çalışmış olduğumuz değerlerle bire bir korelasyon bulamadık. Hastalarımızın farklı tedavi protokolleriyle tedavi ediliyor olması; hasta ve kontrol sayılarının kısıtlı olması sonuçlarımızı etkileyen kısıtlıklar olarak belirtilebilir.Kognitif bozulmanın iki uçlu bozukluktaki nedenlerini araştırmak için farklı çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. Özellikle aynı hasta grubunun hem remisyon hem mani ve mümkünse depresif dönemlerini de kapsayan çalışmalar sonuçların daha net değerlendirilmesi açısından faydalı olabileceği düşünüyoruz.

It's observed that patients who have bipolar disorder, neurocognitive deficits have significant effects on disease's course and seriousness, repetitive attacks are associated with progressive cognitive destruction. At the same time it's that clear that after symptomatic healing process corruption has continued on areas showing cognitive functions such as ; neurocognitive deficits and processing memory, change of notion, executive functions and verbal fluency disorientation processing as a result of long term observation of patients in euthymic period . It has been claimed that these things are evolved as a result of disorder on frontal-subcortical cycle and this work was supported with neuroimaging studies.Recently, free radicals while explaining the pathophysiology of various mental disorders, studies about antioxidant, nitric oxide (NO) and asymmetric dimethyl are started to have important place. Cells are equipped with antioxidant and radical gathering systems against free radical attacks. These are protecting them against corruption effects of free radicals. It's found that the patients diagnosing bipolar disorder have membrane defects result of free radical damage. Human body has various kind of antioxidant and it's consider to evaluate the capacity of total antioxidant as a parameter of general oxidative stress has an important place. Asymmetric dimethyl arginine (ADMA) and symmetric dimethyl arginine (SDMA) are the main derivatives of methyl arginine. ADMA and L-arginine are guanido's analog and it's synthesize as endogenous. Arginine and ADMA have an important role on controlling synthesize of nitric oxide. Nitric oxide has effect on regulating tone of vascular and has a role on platelets adhesion and aggregation and also it increases cytoprotective genes expression, so it's shown that it is a function of neuroprotective and it has significant effects on learning and memorizing. It's shown that ADMA inhibited enzyme of NOS beside these stereoisomer of ADMA can't inhibited the enzyme of NOS but it affects the entrance of cells and it increases the production of NO indirectly via arginine and ADMA. At the same time NO decreases because of ADMA and result of these cerebral blood flow disordered, it's consider that it can be reason of disorder of cognitive function , it's shown that ADMA is related with cognitive disorder by observing patients who has cognitive disorder such as Alzheimer ,cirrhosis and major depressive . On some researches these data are supported with neuroimaging. At the same time when it's searched on literatures the patients who have bipolar disorder have higher level of ADMA when they are on manic attack period when they are compared with other control groups, whereas when the ADMA has higher level parallel to these NO level is lower.Plasma, serum, urine and the other biological samples have countless of antioxidant so it's hard and not practical to measure all of them and it's not show the total antioxidant levels in bio-system . So if it's summarized the status of antioxidant on bıo-system, Total Antioxidant Capacity (TAC) can give more information than the measurement of known or unknown antioxidant one by one. That's why serum can show result of total antioxidant status and many other combined and systematic metabolic reactions.When we searched the literatüre, as far as we know, it was observed ADMA, SDMA, NO and TAC levels assayed them, not examined whether the relationship with the deterioration in cognition in euthymic bipolar disorder patients.In this study it's aimed that searching the relation between cognitive functions of patients have bipolar disorder and ADMA, SDMA, NO and TAC. There are 42 sick and 30 healthy volunteer who have the criteria below come the clinic and created groups. The criteria to include people are; according to interviews with clinical DSM-V diagnosis has bipolar-I disorder, when they include the work they need to be in a remission on last 1 year and Hamilton Rating Scale for Depression and Young Mania Rating Scale need to be below 7 or less, older than 18-year-old, to have intelligence and intellectual capacity of understanding the tests and evaluating them, having no problem with cooperation and being literate. To evaluate the neurocognitive functions neurocognitive test battery has applied and as an oxidative metabolism parameters blood's sampled to evaluate the serum asymmetric dimethyl arginine, symmetric dimethyl arginine, nitric oxide levels and TCA. After all biochemical evaluation relation between cognitive functions and oxidative metabolism are evaluated.As a result of our study; used to assess learning and recording memory ,Rey Verbal Learning and Memory Test; used to evaluate the working memory Digit Span Backwards Test; used for evaluating the functions of language area Controlled Word Association Test and used to assess the ability of abstraction and conceptualization Wisconsin Card Sorting Test performances were found to be low in patients with Bipolar Disorder, albeit in euthymic. To assess the oxidative stability of patients measured SDMA levels according to a statistically significantly higher in patients with controls and ADMA levels were found to be statistically significant as still low. ADMA levels were found to be positively correlated Rey Verbal Learning and Memory Test scores (Rey4, Rey Total and The Correct of Discrimination Ratings). The value of the SDMA was found to be positively correlated with the duration of the Stroop-1,2,5. NO levels were found to be positively correlated with the duration of the Stroop-3. TAC levels were found to be correlated with the WCST total number of correct points.ADMA / SDMA / NO / TAC values no correlation between.We thought it would be a reason the deterioration of the antioxidant system and the deterioration in cognitive function were correlated with it the continuing fall in functionality in euthymic patients with bipolar disorder. Apparently it; although cognitive impairment, even if present one could not find a correlation with the values we have tried. May be specified as constraint affecting our results that our patients are treated with different treatment protocols; the limited number of patients and controls.It is believed that the need for different studies to investigate the causes of cognitive impairment in bipolar disorder. We think in terms of a clearer evaluation of the results may be useful both remission and periods of mania and possible depression including the studies in particular, the same group of patients.