Yeni sübstitüe tiyoüre bileşikleri ve siklizasyon ürünlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi

Abstract

Bu çalışma iki bölümden oluşmaktadır. İlk bölümde; 4-(4-florofenoksi)anilin ile farklı izotiyosiyanatların reaksiyonundan yeni bir seri olan tiyoüre türevleri [1-17] sentezlenmiştir. İkinci bölümde ise; 2-imino-1,3-tiyazolidin-4-on ve 2-imino-1,3-tiyazolidin-4,5-dion türevleri tiyoürelerin oksidatif siklizasyonundan elde edilmiştir. Tiyoüre türevleri [1-17] diklorometanlı ortamda okzalil klorürle reaksiyona sokularak 2-imino-1,3-tiyazolidin-4,5-dion türevleri [1a-17a] türevleri elde edilmiştir. Diğer bileşikler olan 2-imino-1,3-tiyazolidin-4-on [1b-17b] türevleri ise tiyoüre türevleri [1-17] ile etil bromoasetatın trietilamin ve etanollü ortamda kondenzasyonundan sentezlenmiştir. Saflıklar İTK ile kontrol edildi ve sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları UV, IR, 1H NMR, 13C NMR, 19F NMR, kütle spektrometresi ve elementel analizle aydınlatılmıştır. Sentezlenen tiyoüre türevlerinin biyolojik aktiviteleri antioksidan, asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz (BChE) ve antikanser aktiviteleri taranmıştır. Tiyoüre türevleri arasında bileşik 13'ün (IC50 2,45±0,12 µM) AChE'a karşı galantaminden (IC50 4,48±0,78 µM) daha iyi, bileşik 17'nin (IC50 5,11±0,15 µM) ise BChE'e karşı en iyi aktivite gösterdiği görülmüştür. Sentezlenen tüm tiyoüre türevleri insan göğüs kanser hücreleri olan MCF-7 (insan göğüs adenokarsinoma) ve SKBr-3 (insan epitel göğüs adenokarsinoma) üzerinde in vitro olarak kanser aktivitesi değerlendirilmiştir. Bileşiklerin çoğu önemli ölçüde antikanser aktivite gösterirken, özellikle 3 numaralı bileşik SKBr-3'e karşı, 5-florourasil ve cisplatinle kıyaslandığında en yüksek aktiviteyi (IC50 20.1µM) gösterirken, normal göğüs epitel hücresine (4010) etki etmemiştir.

This research is composed of two parts. In the first part; a novel series of thiourea derivatives [1-17] were synthesized by the reaction of 4-(4-flourophenoxy)aniline and the different isothiocyanates. In the second part; 2-imino-1,3-thiazolidine-4-one and 2-imino-1,3-thiazolidine-4,5-dione derivatives were obtained by oxidative cyclization of thioureas. Thiourea derivatives [1-17] were reacted with oxalyl chloride in presence of diclorometane to form 2-imino-1,3-thiazolidine-4,5-dione derivatives [1a-17a]. Other compounds that 2-imino-1,3-thiazolidine-4-one derivatives [1b-17b] were synthesized by condensation of thiourea derivatives [1-17] and ethyl bromoacetate in the presence of triethylamine and ethanol. The purity of compounds were controlled by TLC and the chemical structures of the synthesized compounds were elucidated using UV, IR, 1H NMR, 13C NMR, 19F NMR, mass spectroscopy and elemental analysis. The biological activities of synthesized thiourea derivatives have been screened as antioxidant, acetylcholinesterase (AChE), butyrycholinesterase (BChE) and anticancer activity. Among the thiourea derivatives, compound 13 (IC50 2,45±0,12 µM) inhibited AChE better than galantamine (IC50 4,48±0,78 µM) and compound 17 (IC50 5,11±0,15 µM) had the best activity in BChE assay. All the synthesized thiourea derivatives were evaluated for their in vitro cancer activity against the human breast cancer cell lines MCF-7 (human breast adenocarcinoma) and SKBr-3 (human epithelial breast adenocarcinoma). Most of the derivatives exhibited significant anticancer activity. Especially, compound 3 showed the most potent activity (IC50 20.1µM) against SKBr-3 when compared with the drugs 5-fluorouracil and cisplatin and most importantly, it did not affect normal breast epithelial cells (4010).