Multipl konjenital anomali / mental retardasyon hastalarında moleküler karyotipleme

Abstract

Toplumda azımsanamayacak bir sıklıkta görülen gelişme geriliği/entelektüelyetersizlik, bireysel, ailesel, toplumsal etkileri ve sonuçları olan, çözüm bekleyenönemli bir hastalık grubudur. Etiyoloji heterojen olup genetik faktörler önemli roloynamaktadır. Konvansiyonel sitogenetik analiz ve hedefe yönelik molekülersitogenetik analizler genetik değişiklikleri göstermede yeterli değildir. Son yıllardagenomdaki CNV'lerin belirnediği, kromozomal mikroarray analizinin bu hastagrubunda ilk basamak genetik test olması gerektiği vurgulanmaktadır. CMAanaliziyle, gelişme geriliği/entelektüel yetersizliği olan hastaların %10-20'sindehastalıkla ilişkilendirilen CNV'ler saptanabilmektedir (1, 5).En az 550 bant düzeyinde konvansiyonel sitogenetik analiz, subtelomerik FISH veerkek hastalarda, bunlara ek olarak Frajil X tanısına yönelik fragman analizi testlerirutin olarak yapılmış ve normal olarak raporlanmış, multipl konjenital anomalive/veya mental retardasyonu olan, 30 hastanın örneği; bu çalışma kapsamında arrayCGH yöntemi ile incelendi. Çalışmamızda array CGH yöntemiyle belirtilenhastaların kliniği ile ilişkilendirilebilecek CNV'lerin belirlemesi amaçlandı.Array CGH analizleri sonunda yaklaşık % 27'lik bir oranla hastaların klinikleriyleilişkilendirilebilecek genomik değişiklik belirlendi. Bu oranın literatür verilerine göreyüksek olmasında hasta seçim ölçütlerinin etkisinin olabileceği düşünüldü. Doğrudanklinikle ilişkilendirilen CNV saptanan sekiz olguya ek olarak 12 hastada benigndeğişiklik yanı sıra tanımlı gen içeren olası patojenik CNV saptandı. Doğrudanfenotiple ilişkilendirilemeyen bu bölgelerin, bu hasta grubunda yapılacak etiyolojiyeyönelik çalışmalar için hedef olabileceği öngörüldü. Bir hastada benign CNV'ler dedahil olmak üzere raporlama ölçütümüz kapsamında hiçbir kopya sayısı değişikliğisaptanmadı.Array CGH yüksek maliyetli bir testtir. Bununla birlikte; entelektüel yetersizliğeeşlik eden birden fazla sistemle ilişkili ek klinik bulgusu olan ve anne-babaakrabalığı olmayan olgularda bu analizin maliyet/yarar oranının yükseldiğigörülmektedir. Hasta seçim ölçütlerinin daraltılması ile array CGH analizi ile tanıkonabilen hasta sayısının artması, halka hibridizasyon gibi yöntemler geliştirilerektestin maliyetinin düşmesi yada rekabet ortamını sağlayacak platfrom çeşitliliğininartması sonucunda zamanla uygun endikasyonla test kullanımının artabileceğiniöngörebiliriz.

Developmental delay/intellectual disability which is seen with a considerablefrequency in the population, is an important group of disorder that has personal,familial and social effects and results necessitating solutions. Etiology isheterogeneous whereas genetic factors play roles.Conventional cytogenetic analysis and target-based molecular cytogenetic analysisare not adequate to demonstrate the rearrangements.In the recent years, it isemphasized that, chromosomal microarray analysis should be the first step genetictest in this patient group. In this method, CNVs in the genome are determined. In 10-20% of the patients with developmental delay/intellectual disability CNVs,associated with the disorder can be detected (1, 5).Samples from 30 patients with multiple congenital anomaly and/or mentalretardation whose cytogenetic analysis with at least 550 band-level, subtelomericFISH and additionally fragment analysis for fragile X in males, were routinelycarried out and reported to be normal; were analysed with array CGH in the contextof this study. In this study, determination of CNVs which could be related to thesepatients was aimed.Array CGH results revealed genomic alterations with a rate of 26% which can beassociated with the clinical status in these patients. Patient selection criteria could bethe reason for this high rate compared with the literature data. In addition to the eightpatients in whom CNV was detected directly associated with the clinical status, in 12patients likely patogen CNV, carrying protein expressing gene was determined alongwith benign alterations. It was predicted that these regions which are not directlycorrelated with the phenotype, could be the targets of the studies to reveal theetiology in these patient groups. In one patient, no copy number change was detectedwithin the scope of our report criteria, including the benign CNVs.Array CGH is a costly test. However, in cases with additional clinical symptoms ofmore than one system accompanying intellectual disability, where the parents arenon-consanguineous, cost-effectiveness of this analysis rises. We can assume that byincrease in the number of correctly diagnosed patients by array CGH, decrease in thecost of the test by developing methods like loop hybridization or increase in theplatform diversity creating a competition atmosphere, test utilization may alsoincrease in time.