Lokal ilaç salım sistemleri için yeni ısıya hassas poli(izobütil metil glikolid)-peg blok kopolimerlerinin sentezi ve özellikleri

Abstract

Bu çalışmada lokal ilaç salım sistemleri için yeni, biyobozunur ve biyouyumlu PEG bazlı asimetrik alkil sübstitüye glikolid blok kopolimerleri sentezlenerek çeşitli yöntemlerle karakterizasyonları yapıldı ve ısıya hassaslık özellikleri incelendi. Çalışma 4 bölümde gerçekleştirildi.Çalışmanın ilk bölümünde 3-izobütil-6-metil-1,4-diokzan-2,5-dion (izobütil metil glikolid) monomerinin sentezi gerçekleştirildi. Bunun için öncelikle L-2-amino-4-metilpentanoik asit başlangıç maddesi kullanılarak NaNO2 ve H2SO4 varlığında L-2-hidroksi-4-metilpentanoik asitin sentezi gerçekleştirildi ve karakterizasyonu spektroskopik (FTIR, NMR) teknikler kullanılarak yapıldı. Ardından L-2-hidroksi-4-metilpentanoik asitin 2-bromopropiyonil bromürle kondenzasyon tepkimesiyle ara ürün esteri oluşturulup, DMF ve NaHCO3 varlığında halka kapatılarak 3-izobütil-6-metil-1,4-diokzan-2,5-dion monomerinin sentezi gerçekleştirildi. Ara ürün ve monomerin karakterizasyonu spektroskopik (FTIR, NMR) teknikler kullanılarak yapıldı.Çalışmanın ikinci bölümünde Sn(Oct)2 katalizörü varlığında halka açılması polimerleşmesi yöntemi ile yeni, her bir bileşeninin uzunluğu özenle ayarlanmış poli (izobütil metil glikolid)-MePEG diblok ve poli (izobütil metil glikolid)-PEG-poli (izobütil metil glikolid) triblok kopolimerleri eriyik polimerleşme ile sentezlendi ve karakterizasyonları spektroskopik (ATR-FTIR, NMR), kromatografik (GPC) ve termal (DSC, TGA) metotlar kullanılarak yapıldı. Çalışmanın üçüncü bölümünde kopolimerlerin ısıya hassaslık özellikleri incelenerek uygun molekül ağırlığı ve konsantrasyonda olanlar belirlendi. Kopolimerler; enjeksiyon için gerekli olan sıcaklıkta (40-41°C) sol (akışkan) formundadır ve vücuda enjekte edildiğinde fizyolojik koşullar altında (37°C) hızla hedef dokuda jel oluşturabilmektedir.Çalışmanın son bölümünde ise kopolimerlerin biyobozunurluk ve biyoyumluluk testleri yapıldı.

In this study, novel, biodegradable and biocompatible PEG-based asymmetric alkyl-substituted glycolide block copolymers for local drug release systems were synthesized and characterized by various methods and their heat sensitivity properties were investigated. The study was performed in 4 steps.Firstly, synthesis of 3-isobutyl-6-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione (isobutyl methyl glycolide) monomer was performed. For this purpose, firstly the synthesis of L-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid was performed in the presence of NaNO2 and H2SO4 by using L-2-amino-4-methylpentanoic acid as starting material and its characterization was carried out by using spectroscopic (FTIR, NMR) techniques. Then intermediate ester was formed with the condensation of L-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid with 2-bromopropionyl bromide at first and the ring was closed in presence of DMF and NaHCO3 to give 3-isobutyl-6-methyl-1,4-dioxane-2,5- glycolide monomer. Characterization of the intermediate and the monomer was performed by using spectroscopic (FTIR, NMR) techniques.Secondly, new poly (isobutyl methyl glycolide)-MePEG diblock and poly (isobutyl methyl glycolide)-PEG-poly (isobutyl methyl glycolide) triblock copolymers with the carefully adjusted length for each component were synthesized by ring opening polymerization method with melt polymerization in the presence of Sn(Oct)2 and their characterization was performed by spectroscopic (ATR-FTIR, NMR), chromatographic (GPC), and thermal (DSC, TGA) methods.Thirdly, the thermosensitivity properties of the copolymers were investigated and appropriate molecular weight and concentration of copolymers were determined. They are in sol (fluid) form at required temperature (40-41°C) for injection and when injected to the body, they are rapidly gelated under physiological conditions (37°C) at the target tissue.Lastly, tests of biodegradability and biocompatibility for the copolymers were performed.