Pulmoner embolide ACE gen polimorfizmi sıklığı

Abstract

Pulmoner Embolide ACE Gen Polimorfizmi Sıklığı Venöz tromboz Amerika Birleşik Devletleri 'nde miyokardial infarkt ve inmeden sonra gelen 3. temel kardiovasküler hastalıktır. Venöz tromboz (VTE) olgularının yaklaşık 1/3'ü pulmoner emboli (PE), 2/3'ü yalnız derin ven trombozu (DVT) olarak karşımıza çıkmaktadır. PE ve DVT aynı klinik tablonun farklı evreleri olarak değerlendirildiğinden, genel olarak VTE olarak adlandırılmaktadır. VTE'nin en önemli komplikasyonu PE olup, PE'li olguların yaklaşık %10'nu ölümle sonuçlanmaktadır. Pulmoner emboli, pulmoner arter veya dallarının çeşitli maddelerle (trombüs, yağ, kemik iliği, tümör hücresi vb.) tıkanması sonucu ortaya çıkan durumdur. Pulmoner embolinin etiyolojisinde en önemli faktör özellikle alt ekstremi telerin derin venlerinde izlenen trombüslerdir (DVT). Bu çalışma, tromboza neden olduğu bilinen ACE, t-PA ve PAI-1 genlerindeki ilgili değişimlerin pulmoner emboli etiyolojisinde de rolü olabileceği düşünülerek planlanmıştır. Angiotensin dönüştürücü enzim (ACE), renin angiotensin sistemde (RAS) rol oynayan, Angiotensin Fin Angiotensin IF ye dönüşümünü katalizleyen aynı zamanda vazodilatör bir peptit olan bradikininin inaktif peptitlere yıkımını sağlayan bir dipeptidil peptidazdır. 1990 yılında ACE geninin 16. intronunda bir insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmi tanımlanmış ve ACE plazma seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir (Agachan B ve ark., 2003). Daha önceki çalışmalarda, ACE I/D polimorfizminin koroner arteryel hastalık (CAD), miyokardial infarkt, beyin infarktı ve hipertansiyon gelişimini etkileyebileceği belirtilmiştir (Doi Y ve ark., 1997; Akar ve ark., 1998; Agachan B ve ark., 2003). Çoğu çalışmada ise, ACE'nin venöz tromboz patogenezinde rol oynadığı buna rağmen venöz tromboz gelişimine ACE'nin etkisi hakkında çok az bilgi olduğu söylenmiştir (Von Depka ve ark., 2003). Bizimde 132 Türk pulmoner emboli hastası ve 96 sağlıklı bireyden oluşan kontrol grubunda yaptığımız çalışmada; ACE I/D polimorfizminin Türk pulmoner emboli hastalanndaki etkisini FV1691 G-A ve PT20210 G-A mutasyonlannm varlığında ve yokluğunda inceledik. Pulmoner emboli hastalarında ACE D allel sıklığı (0.64) kontrol grubu ile karşılaştırıldığında (0.63) benzer olarak bulunmuştur (OR= 0.99). Dolayısıyla söz konusu polimorfizmin FV1691 G-A ve PT 20210 G-A mutasyonlan ile birlikteliğinde genotip düzeyde bir değişiklik yaratmadığı görülmektedir. FV1691 G-A (OR= 0.89) mutasyonuna ve PT 20210 G-A (OR= 1.04) mutasyonuna sahip bireylerin ve her iki mutasyona da sahip bireylerin (OR= 0.86) elenmesi ile elde edilen bulgularda ise dikkati çeken bir farklılık olmayarak istatistiksel olarak önemsiz bulunmuştur. ACE aynı zamanda PAI-1 ve t-PA arasındaki fibrinolitik dengeyi sağlamaktadır; Ang Fi, Ang Il'ye dönüştürerek, PAI-1 üretimini artırır. Bradikinin yıkımını sağlayarak, t-PA üretimini inhibe eder. Bizde bu durumdan yola çıkarak ACE, t-PA ve PAI-1 gen değişimlerinin birbirleriyle olan etkileşimlerini karşılaştırdık. Elde ettiğimiz veriler; pulmoner embolili hastalarla kontrol grubu arasındaki oranların yine farklı olmadığını ortaya koymuştur. Doku plazminojen aktivatörü (t-PA), inaktif haldeki plazminoj enden plazmin oluşumunu ve fibrin pıhtının çözülmesini sağlayan bir fıbrinolitik aktivatördür. 1992 yılında t-PA geninin 8.intronunda Alu insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmi tanımlanmıştır (Ludwig ve ark., 1992). Bu polimorfizmin miyokardial infarkt ve venöz trombozla ilişkili olduğu belirtilmiştir (Van der Bom ve ark., 1997; Hooper ve ark., 2000). Bizde 132 Türk pulmoner emboli hastası ve 96 kontrol grubunda yaptığımız çalışmada; t-PA I/D polimorfizminin Türk pulmoner emboli hastalarmdaki etkisini, FV1691 G-A ve PT 20210 G-A mutasyonlannın varlığında ve yokluğunda inceledik. Söz konusu polimorfizmin D allel sıklığı kontrol grubunda (% 62.5), pulmoner emboli hastalarına oranla (% 54.2) daha yüksektir (OR= 0.86) ve venöz tromboz için bir risk oluşturmadığı görülmektedir. Böylece bu polimorfizmin FV1691 G-A ve PT 20210 G-A mutasyonlan ile birlikteliğinde genotip düzeyde bir değişiklik olmadığı belirtilmiştir. FV1691 G-A (OR= 0.80) mutasyonuna ve PT 20210 G-A (OR= 0.82) mutasyonuna sahip bireylerin ve her iki mutasyona da sahip bireylerin (OR= 0.74) elenmesi ile elde edilen bulgularda ise dikkati çeken bir önemli bir farklılık olmamıştır. Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) hem t-PA hem de u-PA'yı inhibe ederek, plazminojenden plazmin oluşumunu ve fibrin pıhtının parçalanmasını engeller. 1993 yılında PAI-1 geninin(-675) promotor bölgesinde yer alan guanozin insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmi olan 4G/5G Dawson ve ark. tarafından saptanmıştır. Daha önce yapılan çalışmalarda PAI-1 genindeki 4G5G polimorfizminin miyokardial infarkt (Mikkelsson 2000, Eriksson 1995), koroner arteryel hastalık (CAD) (Margaglione 1998, Mausfield 1995), derin ven trombozu (Sequi 2000, Sartori 2003) ve pulmoner emboli (Zöller 1998) ile aralarında bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Biz de 132 Türk pulmoner emboli hastası ve 96 sağlıklı bireyden oluşan kontrol grubunda yaptığımız çalışmada; PAI-1 4G5G polimorfizminin Türk pulmoner emboli hastalarmdaki etkisini, FV1691 G-A ve PT 20210 G-A mutasyonlannın varlığında ve yokluğunda inceledik. Pulmoner emboli hastalarında PAI-1 4G allel sıklığı (% 53.8) kontrol grubu ile karşılaştırıldığında (% 55.7) bir fark görülememiştir (OR= 0.96). Bu polimorfizmin FV1691 G-A ve PT 20210 G-A mutasyonlan ile birlikteliğinde genotip düzeyde bir farklılık yaratmadığım da böylece görmüş olduk. FV1691 G-A (OR= 0.85) mutasyonuna ve PT 20210 G-A (OR= 0.77) mutasyonuna sahip bireylerin ve her iki mutasyona da sahip bireylerin (OR= 0.83) elenmesi ile elde edilen bulgularda önemli bir farklılık bulunamamıştır. Anahtar Sözcükler: ACE, t-PA, PAI-1, pulmoner emboli

The Freguency of ACE Gen Polymorphism in Pulmonary Embolism Venous thrombosis is the third essential cardiovascular disease (after myocardial infarct and stroke) in USA. 1/3 of venous thrombosis (VTE) cases is pulmonary embolism (PE) and the remaining 2/3 is deep vein thrombosis (DVT). Since both PE and DVT are considered as the different phases of the same clinical table, they are generally called VTE. The most important complication of VTE is PE. 10 % of the PE cases result in death. Pulmonary embolism are the blockages of pulmonary artery or veins by thrombus, lipid, bone marrow, tumor cell. The most important factor in the etiology of pulmonary embolism is thrombus in the deep veins of the lower extremities (DVT). This study has been planned, taking into consideration the fact that ACE, t-PA and PAI-1 genes, which are known to cause thrombosis, may play a role in the etiology of pulmonary embolism. Angiotensin converting enzyme (ACE) is a dipeptidil peptidase, which catalyzes the conversion of Angiotensin I, which is in the renin angiotensin system (RAS), into Angiotensin n. It also activates the decomposition of bradykinin (a vasodilator peptid) on inactive peptid. An insertion/deletion (I/D) polymorphism was defined in the sixteenth intron of ACE gene and it was related to ACE plasma levels (Agachan B et al., 2003). It was determined in the previous studies that ACE I/D polymorphism may affect the coronary arterial disease (CAD), myocardial infarct, brain infarct and hypertension (Doi Y et al., 1997; Akar et al., 1998; Agachan B et al., 2003). It was stated in many studies that ACE plays a role in the venous thrombosis pathogenesis and that there are, however, little information about the effect of ACE on the growth of venous thrombosis (Von Depka et al., 2003). We analyzed the effect of ACE I/D polymorphism in Turkish pulmonary embolism patients in our study, applied to 132 Turkish pulmonary embolism patients and a control group of 96 healthy people, with and without FV1691 G-A and PT20210 G- A mutations. We found that ACE D allele frequency of pulmonary embolism patients (0.64) was similar to control group (0.63) (OR= 0.99). Therefore, this shows that polymorphism, together with FV1691 G-A and PT20210 G-A mutations, does not create any alteration at the genotype level. There were no considerable differences in the findings reached after the elimination of the individuals that have FV1691 G-A (OR= 0.89) mutation and PT 20210 G-A (OR= 1.04) mutation and the individuals that have both mutations (OR= 0.86). Therefore, the findings were considered to be statistically unimportant. ACE also provides the fibrinolitic balance between PAI-1 and t-PA. It increases the production of PAI-1, converting Ang I to Ang II. It inhibits t-PA, activating the decomposition of bradykinin. Taking into consideration this fact, we compared the interaction of ACE, t-PA and PAI-1 gene alterations with one another. The findings are as follows: there was no differences between the pulmonary embolism patients and controls. Tissue plasminogen activator (t-PA) is a fibrinolitic activator that activates the production of plasmin from inactive plasminogen and the dissolution of fibrin clot. An alu insertion/deletion polymorphism was defined in the eighteenth intron of t-PA gene in 1982 (Ludwig et al., 1992). It is determined that this polymorphism is related to myocardial infarct and venous thrombosis (Van der Bom et al., 1997; Hooper et al., 2000). We analyzed the effect of t-PA I/D polymorphism on Turkish pulmonary embolism patients in our study, applied to 132 Turkish pulmonary embolism patients and a control group of 96 healthy people, with and without FV1691 G-A and PT 20210 G-A mutations. D allele frequency of this polymorphism is higher in the control group (62.5 %) than it is in pulmonary embolism patients (54.2 %) (OR= 0.86). This shows that it does not have any venous thrombosis risk. Thus, this polymorphism, together with FV1691 G-A and PT 20210 G-A mutations, does not create any alteration at genotype level. There were no considerable differences in the findings reached after the elimination of the individuals that have FV1691 G-A (OR= 0.80) mutation and PT 20210 G-A (OR= 0.82) mutation and the individuals that have both mutations (OR= 0.74). Plasminogen activator inhibitor, which inhibits both t-PA and u-PA, prevents the production of plasmin from plasminogen and the dissolution of fibrin clot. 4G/5G, a guanosin insertion/deletion polymorphism in (-675) promotor area of PAI-1 gene, was discovered by Dawson and his friends in 1982. It has been argued in the previous studies that 4G5G polymorphism in PAI-1 gene is related to myocardial infarct (Mikkelsson et al., 2000; Eriksson et al., 1995), coroner arterial disease (CAD) (Margaglione et al., 1998; Mansfield et al., 1995), deep vein thrombosis (Sequi et al.,2000; Sartori et al., 2003) and pulmonary embolism (Zöller et al., 1998). We analyzed the effect of PAI-1 4G5G polymorphism on Turkish pulmonary embolism patients in our study, applied to 132 Turkish pulmonary embolism patients and a control group of 96 healthy people, with and without FV 1691 G-A and PT 20210 G-A mutations. We found that there were no difference in PAI-1 4G allele frequency between the control group (55.7 %) and pulmonary emboli patients (53.8 %) (OR= 0.96). Thus, this polymorphism, together with FV1691 G-A and PT 20210 G-A mutations, does not create any alteration at genotype level. There were no considerable differences in the findings reached after the elimination of the individuals that have FV1691 G-A (OR= 0.85) mutation and PT 20210 G-A (OR= 0.77) mutation and the individuals that have both mutations (OR= 0.83). Key Words: ACE, t-PA, PAI-1, pulmonary embolism