Bilgisayar destekli rasyonel kemoterapötik etkili ilaç etken madde tasarım çalışmaları ve enzim saflaştırma

Abstract

ÖZET Bilgisayar Destekli Rasyonel KemoterapÖtik Etkili İlaç Etken Madde Tasarım Çalışmaları ve Enzim Saflaştırma Ökaryotik topoizomeraz inhibitörleri olarak etki gösteren bir seri benzazol üzerinde PLS uyumlu Karşılaştırmalı Moleküler Alan Analizleri (CoMFA) ve Karşılaştırmalı Moleküler Benzerlik İndisleri Analizi (CoMSlA) teknikleri kullanılarak 3D-QSAR çalışmaları gerçekleştirilmiştir. 23 Bileşik kullanılarak yapılan bu çalışmada, QSAR modelleri 16 bileşiklik bir çalışma (training) serisi kullanılarak oluşturulmuştur. Oluşturulan QSAR modellerinin tahmin yeteneği 7 bileşiğin yer aldığı bir test serisinin yardımıyla değerlendirilmiştir, Bunlara ek olarak gerçekleştirilen farmakofor analizi çalışmasında Catalyst/HipHop (Accelrys Inc., 2004) programı İle 7 adet Topoizomeraz II inhibitörü bileşikten oluşan bir set üzerinden üç boyutlu farmakofor hipotezleri oluşturulmuştur. Yapılan çalışmalar sonucu; reseptörün yapısı yorumlanmış ve topoizomeraz II enzim inhibitörü yeni önder bileşiklerin tasarımlarında önerilecek moleküllerin yapılan belirlenmiştir. Ayrıca, bu çalışma kapsamında in vitro etki tayininde kullanılan topoizomeraz enziminin saflaştırma çalışmaları, sonikasyonu takiben DNaz muamelesi, Sephadex G50 kromatograflsi ve Heparin Sepharose kronıatografisi yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Heterosiklik Bileşikler, KemoterapÖtik Etki, Kantitatif Yapı-Elki İlişkileri, Moleküler Modelleme, Enzim Saflaştırma 63

SUMMARY Computer Aided Drug Design Studies on Chemotherapeutieally Active Compounds and Rnzyme Purification 3D-QSAR studies have been performed on a series of benzazolcs that act as eukaryotic topoisonierase II inhibitors, using Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) and Comparative Molecular Similarity Indices Analysis (CoMSIA) with partial least squares (PLS) fit. The studies were carried out using 23 compounds and the QSAR models were developed using a training set of 16 compounds. The predictive abilities of the QSAR models were assessed using a test set of 7 compounds. !n addition to these studies, three-dimensional pharmacophore hypotheses were built from a set of 7 topoisonierase II inhibitors using Catalyst/HipMop {Accelrys Inc., 2004) program. With the present study, the structure of the receptor has been characterized with molecular biological means, thus uncovering the essential molecular characteristics for new possible lead compounds with high activity. This work also includes the purification studies (with a method including homogenization followed by DNase treatment, Sephadex G50 and Heparins Sepharose column chromatography steps) of topoisonierase enzyme, which is being widely used for in vitro determination of inhibitory activity of new lead compounds. Keywords: Heterocyclic Compounds, Chemo therapeutical Activity, Quantitative Structure Activity Relationships, Molecular Modeling, Enzyme Purification 64