Pediatrik obezitede melanokortin 4 reseptör geni,plazminojen aktivatör inhibitör 1 geni (-675 4g/5g), tümör nekrozis faktör alpha (-308 g/a), yağ asiti bağlama proteini -87 T/C ve interlökin -6 (-174 G/C) gen değişimlerinin önemi ve siRNA yaklaşım ile fonksiyon tayini

Abstract

Obezite ya da halk arasinda bilinen adiyla sismanlik, vücutta fazla miktarda yag birikmesi sonucuortaya çikan kronik degisikliklerle karakterize kompleks, multifaktöriyal bir hastaliktir. Obezite, besinlerlealinan enerji miktarinin, metabolizma ve fiziksel aktivite ile tüketilen enerji miktarini sagligi bozacakölçüde astigi durumda ortaya çikar ve mutlaka tedavi edilmesi gereken bir hastaliktir (WHO 2000).Obezitenin özellikle diabetes mellitus, koroner kalp hastaligi, hipertansiyon gelisimi ve bazikanserlerin insidansinda artisa yol açtigi kabul edilmektedir. Bunun disinda kalp ve damar sistemi, solunumsistemi, hormonal sistem, sindirim sistemi gibi sistemleri etkileyen ve birçok önemli rahatsizliga zeminhazirlayan bir hastaliktir. Dolayisiyla obezite, mortalite ve morbitideyi artiran, insan yasamini kisaltan veyasam kalitesini olumsuz yönde etkileyen bir hastalik olarak tanimlanabilir.Yapilan arastirmalara göre, obezite özellikle son 20 yilda, bütün dünyada süratle artmakta ve bir salginhastalik gibi yayilmaktadir. Dünyada 315 milyon insanin vücut kitle indeksinin (BMI) 30 kg/m2 oldugu, 750milyon insanin ise BMI?inin 25-30 kg/m2 araliginda oldugu dolayisiyla 1.1. milyar insanin asiri kilolu veyaobez oldugu rapor edilmektedir (Caterson-Gill, 2002). Bu salgindan ülkemiz de etkilenmektedir. Kadinnüfusumuzun yaklasik üçte biri, erkek nüfusumuzun da yaklasik beste biri obezdir (Satman I, 2001).Ortaya çikan hizla artan obezite tablosunda son yillarda degisen fiziksel aktivite düzeyleri ve sedentalyasam tarzi mutlak etkili olmakla beraber kalitsal etkenlerin önemi yadsinamaz. Özellikle ikiz ve adoptinçalismalarinda BMI ile genetik etkilesimler 60%-84% 'lere kadar çikmaktadir. (Maes, Neale et al.1997).Tüm bu hayati özelliklerinden dolayi ve multifaktoriyal bir hastalik olarak genetik etkinin yadsinamazölçüde önemli olmasindan ötürü pediatrik obezitede gen degisimleri bu doktora tez çalismasi kapsamindaarastirilmistir. Bu çalismanin baslangiç noktasini teskil eden gen frekanslarinin kontrol ve klinik olarakpediatrik obez tanisi ile izlenen grupta degerlendirilmesi, karsilastirilmasi asamasinda elde edilen PAI-1 geniverileri yayimlanmistir (Berberoglu, Evliyaoglu et al. 2006) (EK1). Daha sonra pediatrik obezitede etkiliolabilecek diger hedef genler ile pediatrik obezitede genetik etkenler arastirilmistir.Bu çalisma ile, arastirmaya dahil edilen IL-6 -174 G/C ve FABP4 T/C gen degisimlerinin pediatrik yasgrubu obezitesinde koruyucu yönde etkili olabilecegi, TNF-a -308 G/A degisiminin istatistikselolarak kontrol-obez gruplari arasinda anlamli bir fark olusturmadigi ve PAI-1 -675 4G/5G polimorfizminin2.8 kat pediatrik obezitede anlamli oldugu gösterilmistir Tüm eksonu taranan Melanokortin 4 reseptörgeninde toplam 18 obez bireyde biri literatürde daha önce tanimlanmamis 2 farkli gen degisimi tespitedilmistir. Bu çalisma ile pediatrik obezitede etkili gen degisimleri ön veriler ile degerlendirilmistir.Melanokortin 4 reseptör geni ve Plazminojen aktivatör inhibitör-1 geni üzerinde çalismalarin devametmesinin önemli oldugu düsünülmektedir.Anahtar kelimeler: Plazminojen Aktivatör Inhibitör-1 (PAI-1), Melanokortin 4 Reseptör(MC4R), Tümör Nekrozis faktör ?alfa (TNF-a), Interlökin-6 (IL-6), ), Obezite, Diabetesmellitus

Obesity is a complex, multi-factorial chronic disease, frequently associated with cardiovascular risks,hypertriglyceridaemia, low HDL-cholesterol, high blood pressure and the insulin resistance that appears tobe central to the pathogenesis of type II diabetes. Obesity occures when the energy in take from foods isover than energy used and balance is break-down (WHO 2000).Obesity Over the last several decades, cases of obesity and Type II diabetes have reached epidemicproportions and threaten to over burden the world?s health care systems. The incidance of obesity seems over315 million in the world. This effective increase of obesity is also affect Turkey. In our country; 1/3 ofwomen and 1/5 of men are obese (satman i 2001).There is considerable evidence to suggest that, like height, weight is a heritable trait. Traditionally themost favoured model for seperation of the genetic component of variance is based on studies of twins , asmonozygotic co- twins share 100% of their genes and dizygotes 50% on average. Overall, data from twin andadoption studies are consistent with a genetic contribution for body mass index of between 60-84%. It is clearthat different individuals have a certain genetic propensity to store excessive caloric intake as fat(Maes,Neale et al. 1997).However the role of PAI-1 in adipogenesis is still unknown, circulating PAI-1 levels are elevated atan early stage of impaired glucose tolerance and continue to be elevated as diabetes and metabolic syndromedevelop humans. In our study we investigated PAI-1 promoter -675 4G/5G polymorphism in pediatricobese group as a risk factor with 2.8 fold (Berberoglu, Evliyaoglu et al. 2006). And we demonstrated that the4G/4G genotype increase the PAI-1 promoter activity, PAI 1 increases the differentiation of preadipocytesto adipocytes.In this present studie, IL-6 -174 G/C and FABP4 T/C polymorphisms were investigated as protectorgene alternations and TNF-a -308 G/A polymorphism was not significant in our obese group. Tha last genewe focus on was melanocortin 4 receptor gene that in 18 obese patients, 2 different mutations were found.One of these mutations was a new mutation. So that we conclude, Melanocortin 4 receptor gene andplasminogen activator inhibitor-1 genes modulate the obesity and thought to continue focus on these geneswith additional studies.Key Words: Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), Melanocortin 4 Reseptor gene(MC4R), Tumor Necrosis faktor ?alpha (TNF-a), Interleukin-6 (IL-6), Obesity, Diabetesmellitus