X-box binding protein 1`in pro-opiomelanokortin sentezleyen nöronlarda leptin sensitivitesi üzerine etkisi

Abstract

Obezite ve ilişkili tüm patolojiler son otuz yılda en önemli halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmişlerdir. Her ne kadar pek çok hastalık gibi obezitenin de bazı türlerinin tek gen bozukluklarından kaynaklandığı bilinse de, obezite insidansında son otuz yıl içerisinde gözlenen büyük artış sorunun tamamen genetik kaynaklı olma ihtimalini ortadan kaldırmaktadır. Günümüzde geçerli görüş obezitenin genetik yatkınlık ve çevresel faktörler nedeniyle gelişen metabolik dengenin kaybı neticesinde ortaya çıktığı yönündedir. Bugün itibariyle obezitenin hangi hücresel mekanizmaların hatalı çalışması nedeniyle geliştiği bilinmemektedir. Ancak son yıllarda endoplazmik retikulum stresi (ER stresi) ve pek çok metabolik hastalık arasında önemli ilişkilerin var olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde obezitenin önemli olgularından biri olan leptin direncinin nöral dokularda gelişen ER stresine bağlı olarak ortaya çıkabildiği de gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında da hedefi daraltmak üzere, yeme davranışını baskılama konusundaki görevleri iyi bilinen pro-opiomelanokortin (POMC) sentezleyen hipotalamus arcuate çekirdek nöronlarındaki ER stresinin, deney hayvanlarının yeme davranışı, vücut ağırlığı ve ilişkili metabolik parametrelerde yarttığı değişim incelenmiştir. Bu amaçla geliştirilen POMC nöron spesifik XBP1 knock out model organizma, geliştirilmesinde kullanılan transgenik soyların her ikisinin de (hem Cre rekombinaz transgenik) negatif kontrol olarak kullanıldığı bir deney düzeni içerisinde incelenmiştir. İki temel sonuç elde edilmiştir. Daha önceki çalışmalar dikkate alındığında literatürde yeterince değerlendirilmemiş olan Cre kontrol grubunun da bir fenotipinin olduğu gösterilmiş ve ayrıca çalışmanın ana hipoteziyle uyumlu bir şekilde POMC nöronlarında oluşturulan ER stresi modelinin leptin direncine yol açtığı da gösterilmiştir.

Obesity and obesity related diseases became one of most important public health problems in last 3 decades. Although some forms of obesity arise from single gene mutations like many other diseases, the very high increase of incidence observed in last 3 decades rules out a possibility of a reason of the disease solely comes from genetic alterations. The generally accepted view for a reason of this current obesity epidemic is a combination of genetic predisposition and environmental factors which lead to loss of metabolic equilibrium. As of today?s knowledge we still don?t know which cellular mechanisms cause obesity when they go wrong. But in recent years growing number of studies show that there is a clear and important connection between endoplasmic reticulum stress (ER stress) and many other metabolic diseases. In a similar way, leptin resistance which is one of the most important events in obesity has been showed that can emerge related with ER stress. In this thesis work we investigate the changings in feeding behavior, body weight and related metabolic parameters of the mice which have ER stress in the pro-opiomelanocortin (POMC) synthesizing neurons of hypothalamic arcuate nucleus. For reaching this aim the model organism which is generated for POMC neuron specific XBP1 knock out was investigated with its two background strains (Cre recombinase transgenic and XBP1 floxed strains) as its negative controls. We have two important results. We clearly show that Cre recombinase have a phenotype, which is not an issue of having enough importance at the current literature. Also we show that generation of ER stress by genetic modulation in POMC neurons cause leptin resistance. This is compatible with the main hypothesis of this work.