Meme kanserinin oluşumunda ve gelişiminde rol oynayan transkripsiyon faktörü-miRNA-hedef gen devrelerinin araştırılması

Abstract

Çok sebepli, kompleks bir genetik hastalık olan meme kanseri moleküler düzeyde detaylı bir şekilde çalışılmakta ve meme kanserine sebep olan ve gelişiminde rol oynayan pek çok gen, miRNA vb. faktör tespit edilmektedir; ancak hastalığın regülasyonunda rol oynayan moleküler mekanizmalar henüz tam olarak açıklanamamıştır. Bu eksiklik, meme kanseri oluşumunu ve gelişimini öngörebilecek yeni belirteçlerin aranmasını ve düzenleyici ağların tespit edilmesini zorunlu kılmıştır. Biyolojik süreçlerin kontrolü için önemli bir mekanizma olan gen ifadesinin düzenlenmesinde miRNA'lar post-transkripsiyonel (transkripsiyon sonrası) düzeyde görev yaparken, transkripsiyonel düzeyde bu görevi transkripsiyon faktörleri (TF) üstlenmektedir. mRNA ve miRNA'ların transkripsiyonlarının TF'ler tarafından kontrol edildiği ve TF'lerin ifadelerinin de miRNA'lar tarafından düzenlendiği göz önüne alındığında birbirinden bağımsız şekilde düşünülemeyecek olan bu düzenleyici mekanizmaların karakterize edilmesi (ağlar ve devreler kurgulayarak) ve açığa çıkartılması, hücresel süreçlerin daha iyi anlaşılabilmesi için önem kazanmaktadır.Bu amaçla tez çalışmasında miRNA ve mRNA ifade verileri ve literatür tabanlı elde edilen bilgiler birlikte kullanarak TF (transkripsiyon faktörü)-miRNA-Hedef gen devrelerini (biological circuits) dinamik olarak (deneye özgü) ortaya çıkartabilecek bir algoritma tasarlanmış, zenginleştirme tabanlı (Enrichment-based) bir devre analizi sistemi oluşturulmuş ve meme kanseri oluşum ve gelişiminde rol oynayan devreler tespit edilmiştir.

Breast cancer is a multifactorial and complex genetic disease and it is well studied in molecular level. Although many genes, miRNAs and other factors were identified that are taking roles in the development and progression of the disease there are still uncertainties about the exact mechanism taking roles in regulation of it. So it becomes inevitable to search for new biomarkers and regulatory networks that can predict the formation or prognosis of breast cancer. Transcription factors (TFs) and microRNAs (miRNAs) are key regulators for gene expression regulation. miRNAs are post-transcriptional regulatory elements while TFs are regulators at transcriptional level. Since the transcription of mRNAs and miRNAs are known to be regulated by TFs and TFs are the targets of miRNAs, these two mechanisms cannot be separated from each other. Therefore it is so important to characterize (by building networks and circuits) these regulatory mechanisms to reveal the biological processes in detail. In this thesis an enrichment-based algorithm, which transforms the miRNA and mRNA expression data obtained from databases and literature was designed to identify TF-miRNA-target gene circuits dynamically. The algorithm was specifically applied to breast cancer data and TF-miRNA-target gene circuits that could be important in the development and the progression of breast cancer were investigated.