Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik yeni önder bileşiklerin geliştirilmesi

Abstract

Bu tez kapsamında, in silico ortamda Alzheimer Hastalığının tedavisine yönelik çalışmalarda bulunularak; yeni önder bir bileşiğin geliştirilmesi hedeflenmiştir. Bu hedefe ulaşmak için, Discovery Studio Client 3.5 (DSC) paket programı kullanılarak Glikojen Sentaz Kinaz 3β (GSK-3β) ve Asetilkolinesteraz enzim inhibitörleri ile farmakofor analiz çalışmaları yürütülerek hipotezler geliştirilmiştir. Bu hipotezleri oluşturmak için HipHop ve 3D QSAR Farmakofor Geliştirme olmak üzere iki farklı yöntem kullanılmıştır. Her iki metodla elde edilen hipotezler istatistiksel olarak incelenmiş ve ileri çalışmalar için uygun olan hipotez(ler) seçilmiştir. Seçilen tüm hipotezler ile ligand farmakofor çakıştırma yöntemi kullanılarak test serisi ile uyumuna bakılmıştır. Ayrıca, GSK-3β enzim inhibitörleri üzerinden 3D QSAR Farmakofor Geliştirme Yöntemi ile geliştirilmiş hipotezlerden bir tanesi (hipotez 1) DSC içerisinde bulunan DrugLikeDiverse veritabanı ile taranmış ve ilaç benzeri moleküllerin uyumu kontrol edilmiştir. Buna göre, veritabanındaki 3930 molekülün hipotez 1 ile uyumlu olduğu bulunmuştur. Daha sonra, bu moleküllerin in silico ortamda ADME/Tox (Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma, İtrah ve Toksisite) özellikleri incelenmiş ve bu sayı 20'ye düşürülmüştür. Tüm analiz sonuçlarının bir arada değerlendirilmesine göre ENA99104 bileşik çoklu hedefe yönelik yeni ilaç adayı molekül olarak seçilmiştir. Son olarak ENA99104 bileşiği moleküler doking ve moleküler dinamik simülasyonuna alınmıştır. ENA99104'ün Asetilkolinesteraz ve GSK-3 enzimleri üzerindeki inhibe edici özelliği sebebiyle Alzheimer Hastalığı için yeni önder bir bileşik olabileceği hesaplamalı olarak gösterilmiştir.

It is aimed to develop a new leading compound, by the studies about the treatment of Alzheimer's disease on in silico environment within the scope of this thesis. For this purpose hypothesis has been developed by carrying out pharmacophore analysis studies with glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) and acetylcholinesterase enzyme inhibitors by Discovery Studio Client 3.5 (DSC) package. Two different methods which are HipHop and 3D QSAR Pharmacophore Generation were used to generate these hypotheses. Hypotheses were examined statistically and the suitable hypotheses were chosen for further studies. Ligand Pharmacophore studies were implemented for all hypothesis to understand the fitting of the test set. Also hypothesis 1 which is generated by 3D QSAR Pharmacophore Generation Method with GSK-3β enzyme inhibitors was chosen for next step of the study. 3930 molecules which were fitted to this hypothesis were found DrugLikeDiverse database of DSC. The number of molecules was decreased to 20 by their ADME/Tox (Absorption, Distrubution, Metabolism, Excretion and Toxicology) properties on in silico environment. ENA99104 was chosen as a multi target drug candidate molecule by the consideration of the whole analysis results. Finally molecular docking studies and molecular dynamics simulations were implemented with ENA99104 molecule. It was shown that ENA99104 could be a new lead compound for Alzheimer's disease because of its feature about the inhibition of acetyl cholinesterase and GSK-3β.