Kolorektal kanserlerde yeni biyobelirteçlerin tanımlanması

Abstract

Kolorektal kanser multifaktöriyel bir hastalık olması sebebiyle biyolojik davranış ve moleküler altyapı bakımından heterojen bir grup tümörü temsil etmektedir. Heterojen yapıda olan bu tümörlerin kemoterapötik tedavilere yanıtı hastaların genetik ve epigenetik farklılıklardan dolayı değişkenlik göstermektedir. Bu noktada hastalığın alt tiplere ayırılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu ihtiyacı göz önünde bulundurarak yürütülen tez çalışmasında KRK'de yeni bir biyobelirteç ve/veya alt grubun tanımlanması amaçlanmıştır. Çalışmamız kapsamında TUBB3 ifadesinin kolorektal kanser ve kolorektal kanser öncül lezyonlarında dağılımı tespit edildikten sonra TUBB3'ün metastaz ve antimikrotübüler kemoterapi ajanı paklitaksele duyarlılıktaki rolü incelenmiştir. Çalışmada, TUBB3 ifadesi 14 neoplastik olmayan kolon mukozası örneği, 78 kolorektal kanser öncül lezyonu, 202 kolorektal kanser olgusu ve HCT116 hücre hattında çeşitli yöntemlerle belirlenmiştir. Daha sonra HCT116 hücre hattında siRNA aracılığıyla TUBB3 ifadesi susturulmuştur. TUBB3'ün susturulmasının canlılık ve paklitaksel duyarlılığı üzerindeki etkisi değişen dozlarla incelenmiştir. Çalışmamızdan elde edilen veriler kolorektal kanser olgularında TUBB3 negatif bir alt grubun varlığını göstermiş ve HCT116 hücrelerinde TUBB3 ifadesinin paklitaksel duyarlılığı ile ilişkili olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu sonuçlar; TUBB3 negatif olguların taksan türevi kemoterapi ajanlarına duyarlı olabileceğini ve düşük dozlar ile tedavinin bu hastalarda değerlendirilebileceğini düşündürmektedir. TUBB3 kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarında kolorektal kanser olgularında antimikrotübüler kemoterapi ajanlarından fayda görebilecek olgular için bir biyobelirteç olarak kullanılabilir.

Colorectal cancer represents a heterogeneous group of tumors in terms of biological behavior and molecular structure because it is a multifactorial disease. The response of these heterogeneous tumors to chemotherapeutic treatments is variable due to the genetic and epigenetic differences of the patients. At this point, it is necessary to separate the disease from the subtypes. In the thesis study carried out with this need in mind, it is aimed to define a new biomarker and/or subgroup in the CRC. In our study, the role of TUBB3 in the metastasis and paclitaxel chemosensitivity was examined after the TUBB3 expression was detected in colorectal cancer and colorectal cancer precursor lesions. In the study, TUBB3 expression was determined by various methods in 14 nonneoplastic colon mucosa cases, 78 colorectal cancer precursor lesions, 202 colorectal cancer cases and HCT116 cell line. Subsequently, TUBB3 expression is silenced by way of siRNA in the HCT116 cell line. The effect of TUBB3 silencing on proliferation and paclitaxel chemosensitivity has been examined. The data obtained from the study showed the presence of a negative TUBB3 subgroup in colorectal cancer cases and found that the TUBB3 expression was associated with paclitaxel chemosensitivity in HCT116 cell line. These results suggest that TUBB3 negative cases may be susceptible to taxane-derived chemotherapy agents and treatment with low doses may be evaluated in these patients. TUBB3 can be used as a biomarker to identify cases of colorectal cancer that may benefit from antimicrotubuler chemotherapy agents in precision medicine applications.