Şizofreni ve bipolar hastalıklarında rol oynayan genlerin araştırılması

Abstract

Şizofreni ve bipolar hastalığı; benzer epidemiyolojik özelliklere sahip, yaygın ve kronik hastalıklardır. Örneğin her iki hastalığında populasyonda görülme sıklığı %1 oranındadır. Son yıllarda yapılan genetik çalışmalarda da, şizofreni ve bipolar hastalığının örtüşen yanları olduğu tespit edilmiştir. Her iki hastalıkta genetik olarak kompleks bir yapı gösterir ve Mendel tek gen kalıtım modeline uyum göstermezler. Şizofreni ve bipolar hastalıklarında hem genetik hem de çevresel faktörler rol oynamaktadır. Nöronal gelişim ve kontrolünde rol oynayan genlerin incelenmesi bu hastalıkların oluşumunda önemini belirlemek için bu çalışmada sırasıyla şu genler incelenmiştir: BDNF (11p13) (Beyin Kökenli Nörotrofik Faktör) geni nöron gelişiminde, canlılığında ve fonksiyonlarını sürdürmesinde önemli rol oynayan nörotrofin ailesine dâhildir. NOTCH4 (6p21.3) (Notch homolog 4 Drosophila) geni de sinir sistemi gelişiminin farklı aşamalarında rol oynayan bir gendir. CLOCK (4q12) (Circadian Locomoter Output Cycles Kaput) geni ise bu genlerden farklı olarak sirkadiyan ritimlerinin kontrolünde rol oynar.Tezin amacı, bu genler üzerinde bulunan tek nükleotid polimorfizmlerini (BDNF için rs6265 ve rs27656701, NOTCH4 için rs367398, rs2071282, rs422951 ve rs387071, CLOCK için rs1801260 ve rs2070062) hasta ve kontrol gruplarında karşılaştırıp, gen formlarının hastalıklara göre dağılımı belirlemektir. Bu amaçla DSM-IV'e göre tanı konmuş, şizofreni ve bipolar hastaları ile gönüllü olarak çalışmaya katılan sağlıklı kontrollerden kan toplanmıştır. PCR-RFLP yöntemi kullanılarak 58 şizofrene karşılık, 58 kontrol ile 36 bipolar hastasına karşılık, 36 kontrolün bu polimorfizmler açısından genotiplemesi yapılmıştır. İstatistiksel analize göre hastalarla kontroller arasında allelik ilişki bulunmamıştır. Çalışılan populasyonda NOTCH4 rs2071282 polimorfizmi için herhangi bir mutasyona rastlanmazken, cinsiyetlere göre analiz yapıldığında şizofreni kadın grubunda NOTCH4 rs422951 AA genotipinin genotipinin kadınlarda 5,3 kat risk oluşturduğu tespit edilmiştir. (OR=5,333, %95 Güven aralığı=1,142-24,899, df=1, p=0.026) Şizofreni erkek grubunda ise NOTCH4 rs367398 TT genotipinin 7,1 kat koruyucu olduğu tespit edilmiştir. (OR=0,141, %95 Güven aralığı=0,016-1,232, df=1, p=0.044)Sonuç olarak BDNF ve CLOCK polimorfizmlerinin şizofreni ve bipolar hastalığına yatkınlık sağlayan bağımsız risk faktörleri olmadığı, NOTCH4 için ise sadece rs422951 polimorfizminin şizofren kadın grubunda risk faktörü olduğu bulunmuştur.Anahtar kelimeler: Şizofreni, Bipolar Hastalığı, BDNF, NOTCH4, CLOCK, Polimorfizm, Bağlantı

Schizophrenia and bipolar disorder are common chronic illnesses that share several epidemiologic characteristics. For example, both disorders have lifetime risks of %1 worldwide. Recent genetic studies have shown that there is an overlap between schizophrenia and bipolar disorders. Both disorders are genetically complex disorders and do not follow the Mendelian transmission. To find the role of the genes involved in the neuronal development and control of neurons, we investigated the following genes in connection with both disorders: BDNF (11p13) (Brain Derived Neurotrophic Factor) is a member of the neurotrophin family, has been shown to promote neuronal growth, survival and modulates the differentiation of nerve cells in the nervous systems. NOTCH4 (6p21.3) (Notch homolog 4 Drosophila) plays a critical role in the development of the nervous systems at different levels. CLOCK (4q12) (Circadian Locomoter Output Cycles Kaput) gene is an essential regulator of circadian rhythms.The aim of the thesis was to investigate the relationship of single nucleotide polymorphisms (rs6265 and rs27656701 for BDNF, rs367398, rs2071282, rs422951 and rs387071 for NOTCH4, rs1801260 and rs2070062 for CLOCK) to schizophrenia and bipolar disorder risk in a population-based case-control study. We collected blood from patients with schizophrenia and bipolar disorder diagnosed by the DSM-IV criteria and age and sex-matched voluntary healthy controls. By using PCR-RFLP method we genotyped 58 healthy controls, and 58 schizophrenia patients, 36 healthy controls and 36 bipolar disorder patients. Statistical analysis of the data suggested that there was no allelic association between the cases and healthy controls in both disorders. There wasn?t any mutation for NOTCH4 rs2071282 polymorphism. When patients and healthy controls were stratified according to gender difference, the AA genotype of NOTCH4 rs422951 polymorphism was found to have a 5,3 fold increased risk in women for schizophrenia. (OR=5,333, %95 CI=1,142-24,899, df=1, p=0.026) The TT genotype of NOTCH4 rs367398 polymorphism was found to have a 7,1 fold protective effect in men for schizophrenia. (OR=0,141, %95 CI=0,016-1,232, df=1, p=0.044)In conclusion, it appears that NOTCH4 rs422951 polymorphism was a risk factor in women for schizophrenia. The other polymorphisms of NOTCH4, BDNF and CLOCK were not independent genetic risk factors for schizophrenia or bipolar disorders.Keywords: Schizophrenia, Bipolar Disorder, BDNF, NOTCH4, CLOCK, Polymorphism, Association