Polikistik over sendromunda (PKOS) yumurta mikroçevresindeki moleküler değişikliklerin mikrorna (miRNA) düzeyinde araştırılması

Abstract

Polikistik over sendromu (PKOS), üreme çağındaki kadınlarda sıklıkla görülen ve yumurtlama sorunlarına bağlı infertilitenin en önemli nedeni olan endokrin ve metabolik düzensizliktir. PKOS'un nedenleri tam anlaşılmamakla birlikte, sendromda folikülün ve yumurtanın tam olarak olgunlaşamadığı, sonucunda kistik foliküllerin yumurtalık içerisinde biriktiği ve metabolik düzensizlikleri beraberinde getirdiği bilinmektedir. Yumurta hücresi kümülüs granüloza hücreleri (KGH) ile çevrelenmiş durumdadır. Bu hücreler folikül içeriğini düzenlemekten ve steroid hormonların salgılanmasından sorumlu olan mural granüloza hücreleri (MGH) ile birlikte folikülü oluşturmaktadır.Bu çalışmada aynı öncül hücreden köken alan (öncül granüloza hücreleri) bu iki somatik hücre grubu arasında PKOS'ta değişiklik gösteren mRNA ve miRNA ifadeleri incelenmektedir. Tez kapsamında literatürde bulunan bağımsız mikrodizin verileri naiv meta-analiz yöntemi ile analiz edilmiş, daha önceki çalışmada PKOS-kontrol grupları arasında MGH'lerde ifade farklılığı gösteren miRNA ifadeleri PKOS grubunda MGH-KGH sınıfları arasında araştırılmış ve mRNA-miRNA ilişkisinden yola çıkılarak PKOS'ta rol oynadığı bilinen yolakların bu iki hücre grubu arasındaki ifade düzensizlikleri araştırılmıştır.Tez çalışması sonucunda daha önce PKOS ile ilişkisi tespit edilmiş 7 miRNA'dan 5 tanesinin MGH-KGH sınıfları arasında ifade farklılığı gösterdiği tespit edilmiştir. Bu miRNA'lara ait potansiyel hedefler biyoinformatik olarak tespit edilmiş, naiv meta-analiz sonucunda PKOS-spesifik olarak ifade farklılığı gösterdiği tespit edilen 1372 gen ile kesiştirilerek ortak bir mRNA listesi elde edilmiştir. Ortak liste ile yapılan yolak analizleri sonucunda genlerin literatürde PKOS ile ilişkilendirilmiş MAPK, insülin, Wnt, TGF-β gibi yolaklarda zenginleştiği tespit edilmiştir. Elde edilen veriler miRNA ve mRNA moleküllerinin yumurta mikroçevresindeki bu somatik hücrelerde değişen ifadelerinin, yumurta-folikül olgunlaşmasını etkileyerek PKOS'un gelişiminde rol oynayabileceğini göstermektedir.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is an endocrine and metabolic disorder which is the most common cause of infertility due to ovulation problems. Although the causes of PCOS are not fully understood, it is known that the follicle and oocyte do not fully mature in the syndrome, as a result cystic follicle accumulate in the ovary and cause metabolic disorders. The oocyte is surrounded by the cumulus granulosa cells (CCs), which are responsible for regulating follicle content and secreting steroid hormones, and the mural granulosa cells (MGCs).In this study, mRNA and miRNA expressions were identified between these two somatic cell groups originating from the same precursor cell (precursor granulosa cells) in PCOS. The independent microarray data in the literature were analyzed by naive meta-analysis method. Also, the expression profiles of miRNAs, which had been identified in our previous study between PCOS-control groups in MGCs, between MGCs and CCs in PCOS were identified. In addition, pathway dysregulations in PCOS between these somatic cells were investigated based on the mRNA-miRNA relationship.As a result of this thesis, it was identified that 5 of 7 miRNAs that were previously associated with PCOS showed expression differences between MGC-CC classes. Potential targets of these miRNAs were bioinformatically identified, and a common list of mRNAs was obtained by crossing with 1372 PCOS-specific genes which were identified from naive met-analysis. As a result of the common list pathway analysis, genes were found to be enriched in pathways such as MAPK, insulin, Wnt, TGF-β, which were related with PCOS in the literature. The data obtained show that changing expressions of miRNA and mRNA molecules in these somatic cells in the oocyte microenvironment may play a role in the development of PCOS by affecting oocyte-follicle maturation.