Lösemili çocukların ateşli nötropeni ataklarının ampirik tedavisinde piperasilin-tazobaktam ile piperasilin-tazobaktam+amikasin`in etkinliğinin karşılaştırılması

Abstract

Amaç: Geniş spektrumlu antipseudomonal bir betalaktam antibiyotik ve aminoglikozid kombinasyonu ateşli nötropenik kanserli hastaların ampirik tedavisinde gram negatif bakterilere karşı sinerjistik etki yaparken direnç gelişimini de azaltır. Ancak geniş spektrumlu bakterisidal etkili yeni antibiyotiklerle monoterapinin kombinasyon tedavisi kadar etkili olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmada ateşli nötropenik akut lösemili çocuklarda piperasilin/tazobaktam (Pip/Taz) monoterapisi ile Pip/Taz+ amikasin kombinasyonunun etkinliğinin karşılaştırması amaçlanmıştır.Hastalar ve yöntem: Prospektif yapılan bu çalışmada Mart 2007-Mart 2008 tarihleri arasında akut lösemili çocuk ve adolesanların ateşli nötropeni atakları atak sırasına göre randomize edildi. Birinci gruba Pip/Taz 360mg/kg/gün 4 dozda (maksimum 4,5 gr/doz); ikinci gruba aynı dozlarda Pip/Taz ile amikasin 15 mg/kg/gün 24 saatte bir tek dozda (maksimum 750mg/doz) kombinasyonu verildi.Ateşin 96 saatten uzun sürmesi durumunda kan kateter ve idrar kültürleri tekrarlandı ve teikoplanin 10 mg/kg/doz (max 400 mg/doz) ilk 2 doz 12 saat arayla sonra 24 saatte bir tedaviye eklendi. Ateşin 120 saatten uzun sürmesi halinde ise sinus ve akciğer tomografisi ile batın ultrasonografisi çekilip amfotericin-B eklendi. Protokol tedavisi ile ateşin düşmesi ve klinik düzelme olması modifikasyonsuz başarı, glikopeptid, antifungal ya da diğer ilaçların eklenmesi ile klinik düzelme modifikasyonlu başarı, tedaviye rağmen ateşin devam etmesi, başlangıçtaki ampirik antibiyotik kombinasyonunun değiştirilmesi ve enfeksiyona bağlı ölümler başarısızlık olarak alındı.Bulgular: Çalışmaya 23 erkek, 19 kız hastanın 72 atağı alındı. Hastaların yaşları ortanca 4,5 yaş (3,5 ay-19 yaş) idi. Atakların %65,3'ünde santral kateter vardı. Yirmi altı atakta (%36,1) mikrobiyolojik ya da klinik olarak enfeksiyon tanımlanmış edildi. Bakteriyemi 9 atakta saptandı. Bunlar E. coli (4 üreme), s epidermidis (2 üreme), s hominis, enterobacter cloace, ve bordetella burgdorfei idi.Atakların 40 tanesinde (20/37 Pip/Taz, ve 20/35 Pip/Taz + amikasin grubunda) ampirik tedaviye antibiyotik ya da antifungal ek edildi. Değişikliğin en sık nedeni 15 atakla ateşin devam etmesiydi. Diğer nedenler ateşe 10 atakta mukozit ya da görüntüleme bulguları ile fungal enfeksiyonun eşlik etmesi, 3 ishal, 3 pnömoni, 2 araya giren enfeksiyon, vital fonksiyonlarda bozulma, selülit, ağızda veziküler döküntü, tiflitis, anal hassasiyet, tedaviye dirençli üreme ve gram pozitif üremeydi. Atakların 6'sında ise ampirik tedavi değiştirildi. Genel tedavi başarısı %80,5 modifikasyonsuz başarı %44,4 bulundu. Gruplar arasında, kateter kullanımı, beklenen nötropeni süresi, tedavi modifikasyonu, antibiyotik kullanım süresi, nötropeni süresi ve ateşin düşme süresi arasında anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). Her iki grupta tedavi başarısı benzerdi (p=0,81). Kombinasyon alan grupta bir atakta tedavinin kesilmesi ile düzelen kreatinin artışı saptandı.Sonuç: Pip/Taz ile monoterapi lösemili çocukların ateşli nötropenik ataklarının ampirik tedavisinde etkili ve güvenlidir. Amikasin ek edilmesi nefrotoksisite ve maliyet artışına neden olurken Pip/Taz başarısını arttırmamıştır.

Purpose: The combination of broad spectrum antipseudomonal beta-lactam with an aminoglycoside has been considered as the standard empirical treatment of febrile neutropenic patients with cancer because of their synergism for gram negative bacteria and reduction in resistance. Broad spectrum bactericidal antibiotics as monotherapy have shown an efficacy similar to the combination therapy in many trials. The purpose of this study is to compare the efficacy, and safety of piperacillin/tazobactam (PIP/TAZO) versus PIP/TAZO plus amikacin in febrile neutropenia of children with acute leukemia.Patient and methods: In this prospective study performed between March 2007 and March 2008, febrile neutropenia attacks of children with acute leukemia were randomized to two therapy arms. The first group received 90 mg/kg PIP/TAZO every 6 hour (maximum 4,5 g/dose) and second group similar doses of PIP/TAZO plus 15 mg/kg amikacin as a single daily dose (maximum 750 mg/dose). If fever persists at 96 hour, blood, catheter and urine cultures were repeated and teicoplanin 10 mg/kg twice for the first day and same dose once a day thereafter was added. If fever persists at 120 hour, thorax, paranasal sinus computerized tomography and abdominal USG imaging were performed and amphotericin-B was added. Treatment success without modification was defined as subsiding of fever and clinical signs of infection with initial empirical therapy; success with modification was defined as subsiding of fever and clinical signs of infection with addition of teicoplanin, other antimicrobials and/or antifungal agents to the empirical therapy. Failure was defined as persistence of fever or infection or infection related death with or without modification or substitution of empirical treatment with new antimicrobials.Results: Seventy-two febrile episodes in 23 male and 19 female patients were evaluated. Age was median 4.5 year ( 3.5 month-19 year ). There were central catheters in 65.3% of the episodes. In 26 episodes (36.1%) infection was documented either clinically or microbiologically. There was bacteriemia in 9 episodes with following isolates: E. coli (4 episodes), S. epidermidis (2 episodes), S. hominis, enterobacter cloace and bordetella burgdorfei. In 40 episodes (20/37 PIP/TAZO, and 20/35 PIP/TAZO plus amikacin) a modification with addition of antibiotics or antifungal was required. Most frequent cause of modification was persistent fever (15 episodes). Other reasons were mucositis or clinical or radiological findings of fungal infections (10 episodes), diarrhea (3 episodes), pneumonia (3 episodes), breakthrough infections (two episodes), cellulitis, oral vesicular rash, tiflitis, perianal lesions, worsening of vital functions and isolation of resistant microorganisms or gram positive bacteria. Empirical therapy was substituted by other drugs in only 6 episodes. Overall treatment success was 80.5% and success without modification was 44.4%. There was no significant difference between the empirical therapy arms regarding duration of neutropenia, defervescence of fever, duration of antibiotics and modification of empirical treatment (p>0.05). Treatment success was also similar in both arms (p=0.81). There was reversible increase in serum creatinin in one episode of combination arm.Conclusion: Monotherapy with PIP/TAZO is effective and safe for initial empirical treatment of febrile neutropenic episodes of children with acute leukemia. Addition of amikacin to PIP/TAZO did not improve treatment success, but increase nephrotoxicity and cost.