Investigation the effects of hydrogen sulfide treatment on glia-mediated neuroinflammation in hypertension

Abstract

Otonom nöral yolakların aktivasyonu hipertansiyon patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Hipotalamik paraventriküler nükleus (PVN) kan basıncı ve semptatik aktivitenin kontrolünde önemli bir kardiyoregülatör merkezdir. Hidrojen sülfür (H2S) nöromodülatör, antiinflamatuvar, antioksidan ve antihipertansif özelliklere sahip endojen bir moleküldür. Bu araştırmada, kronik intraserebroventriküler (icv) sodyum hidrosülfit (NaHS) uygulamasının, sıçanlarda, anjiyotensin (Ang) II ile indüklenen hipertansiyon ve sempatik aktivite artışı üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Erişkin, erkek, Sprague Dawley sıçanların abdominal aortuna kan basıncı ölçümü için radyotelemetri transmitterleri yerleştirilmiştir. Bazal kan basıncı ölçümlerinin ardından sıçanlar rastgele 6 gruba ayrılmıştır (i) Kontrol; (ii) Hipertansiyon (HTN); (iii) icv 30 nmol/s NaHS; (iv) icv 30 nmol/s+HTN; (v) icv 60 nmol/s NaHS; (vi) icv 60 nmol/s NaHS+HTN. HTN oluşturmak için sıçanlara subkütan (sc) olarak yerleştirilen mini ozmotik pompalar aracılığıyla 4 hafta boyunca kronik Ang II (200 ng/kg/dk) uygulanmıştır. Icv NaHS ya da icv PBS, sc Ang II ya da salin infüzyonuyla eş zamanlı olarak uygulanmıştır. Deney sonunda sıçanların beyin, kalp dokuları ve kan ve serebnospinal sıvıları (SS) analiz için toplanmıştır. HTN grubuyla karşılaştırıldığında, 4. haftadaki ortalama arteriyal kan basıncının icv NaHS ile tedavi edilen HTN grubundaki sıçanlarda anlamlı düzeyde daha düşük olduğu saptandı (P<0.001). Kan basıncı değerleri ile uyumlu olarak kontrol grubuna göre HTN grubunda sol ventrikül kalınlığının anlamlı derecede yüksek olduğu (p<0.0001), 60 nmol/s NaHS+HTN grubunda anlamlı derecede düşük olduğu saptandı (p<0.0001). 30 nmol/s NaHS+HTN grubunda bu bakımdan anlamlı bir farklılık görülmedi. Icv 60 nmol/h NaHS tedavisinin Ang II ile indüklenen sempatik aktivite artışını hafiflettiği saptandı. Plazma ve SS'deki H2S düzeylerinde gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. PVN'deki Iba1+ mikroglia hücrelerinin sayısının HTN grubunda kontrol ve 30 NaHS/s+HTN grubuna göre anlamlı düzeyde düşük olduğu saptandı (p<0.05). Elde edilen sonuçlara göre santral H2S uygulaması, Ang II ile indüklenen kan basıncı ve sempatik aktivite artışını azaltmakta ve bu etkide PVN'deki nöroinflamasyonu hafifletici etkisinin olabileceği düşünülmektedir.Anahtar kelimeler: Hidrojen sülfür, hipertansiyon, mikroglia, nöroinflamasyon,PVN

Activation of autonomic neural pathways plays a significant role in pathogenesis of hypertension (HTN) and the paraventricular nucleus (PVN) is a major cardioregulatory brain region in regulating blood pressure (BP) and sympathetic nerve activity (SNA). Hydrogen sulfide (H2S) is an important gaseous signaling molecule with neuromodulatory, anti-inflammatory, anti-oxidant and anti-hypertensive effects. The aim of this study was to explore whether chronic intracerebroventricular (icv) infusion of NaHS, an H2S donor, would alleviate BP increase and sympathetic overactivity in Angiotensin (Ang II)-induced hypertensive rats via attenuation of neuroinflammation. Adult, male, Sprague Dawley rats were implanted with radiotelemetry transmitters in the descending aorta. Following baseline BP measurements, rats were divided into 6 groups: (i) Control; (ii) HTN; (iii) 30 nmol/h NaHS; (iv) 30 nmol/h NaHS-treated HTN (v) 60 nmol/h NaHS; (vi) 60 nmol/h NaHS-treated HTN rats. HTN was induced by chronic infusion of Ang II (200 ng/kg/min) for 4 weeks using subcutaneously placed mini-osmotic pumps. Icv NaHS or phosphate buffered saline (PBS) was administered simultaneously with subcutaneuos Ang II or saline infusion. At endpoint, brain and heart tissues and plasma and cerebrospinal fluid (CSF) were collected for further analysis. At week 4, mean arterial pressure (MAP) was significantly reduced icv NaHS treated HTN groups compared to HTN group (P<0.001). In line with MAP data, left ventricular (LV) wall thickness was increased in Ang II-induced HTN group compared to control (p<0.0001), which was significantly decreased by chronic 60 nmol/h (p<0.0001) but not in the 30 nmol/h NaHS treated group. Icv 60 nmol/h NaHS but not 30 nmol/h NaHS, was able to normalize the Ang II–perturbed sympathetic overactivity. No significant difference was found in H2S levels in plasma and CSF among groups. Quantification of Iba1+ microglial cells in the PVN of Ang II-infused rats showed that Ang II infusion significantly increased the number of microglial cells compared to control (p<0.05), while our preliminary data show that icv 30 nmol/h NaHS treatment normalized the numbers of microglia in the PVN of Ang II-infused rats. These findings suggest that central H2S attenuates sympathetic activity and hypertensive response, which are partly due to attenuation of neuroinflammation within the PVN in Ang II-induced HTN.Key words: Hydrogen sulfide, hypertension, microglia, neuroiflammation, PVN