Valproat kullanan epileptik çocuklarda polikistik over gelişimi, kemik mineral dansitesi ve kemik metabolizması değişiklikleri

Abstract

ÖZET Epilepsi uzun süreli tedavi gerektiren kronik bir hastalıktır. Epilepside uzun süreli tedavinin varlığı bu ilaçlara bağlı yan etkilerin ortaya çıkmasına zemin hazırlamaktadır. Bu çalışmada antiepileptik olarak çok sık kullanılan valproat'ın kemik mineral metabolizmasına ve reprodüktif endokrin fonksiyonlara olan yan etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya epilepsi veya febril konvülziyon profilaksisi için valproat tedavisi başlanan, yaşlan 12-168 ay arasında değişen 38 kız, 28 erkek çocuk alındı. Çalışma grubuna alınan iki kız olgu ilk pelvik ultrasonografilerinde polikistik över belirlendiği ve iki erkek, bir kız olgu kontrollere gelmediği için çalışma dışı bırakıldı. Olguların tedavi başlangıcında ve 12 aylık izlem süresi sonunda fizik muayeneleri yapılarak demografik verileri, vücut ölçümleri, cinsel gelişim evreleri kayıt edildi. Çalışmaya alınan tüm olgulara tedavi başlangıcında ve bir yıl sonrasında kemik mineral metabolizması değişiklikleri, ek olarak kızlara polikistik över- polikistik över sendromu açısından tetkik yapıldı. Bu amaçla kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, parathormon, kalsitonin, ek olarak kız olgularda prolaktin, folikül stimülan hormon, lüteinizan hormon, estradiol, seks hormonları bağlayan globulin, dihidroepiandrosteron sülfat, total testosteron, serbest testosteron ve androstenedion düzeyleri sabah ilaç almadan ve açken ölçüldü. Tüm olgulara kemik mineral dansitesi ölçümü, kız olgulara pelvik ultrasonografı yapıldı. Tedavinin birinci yılının sonunda serum valproat düzeyleri belirlendi. Valproat tedavisi alan hastaların hiçbirinde bir yıllık tedavi ile kemik mineralizasyon bozukluğunun bir göstergesi olabileceği düşünülen kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz 91düzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmazken, parathormonda anlamlı artış gözlendi. İki olguda (%3.3) osteoporoz saptandı, beş kız hastada (%14.3) polikistik över gelişti. Kız olguların hiçbirinde polikistik över sendromu tespit edilmedi ancak bir yıllık izlemde bazal değerlere göre serum testesteron ve androstenedion yüksekliği ve seks hormonlarını bağlayan globulin düşüklüğü gözlendi. Sonuç olarak valproat tedavisi ile kemik mineral metabolizma ve dansitometrisinde anlamlı değişikliklerin bir yıllık sürede oluşmadığı saptanmıştır. Luteinizan hormon yükselmesi olmadan subklinik hiperandrojeneminin görülmesi, ilacın hipotalamo-hipofiz eksenini etkilemeden överde androj enezi direkt olarak uyardığını düşündürtmektedir. Polikistik över- polikistik över sendromu erişkin dönemde infertilizasyon ve birçok metabolik bozukluk ile birlikte olabileceğinden, valproat tedavisinin yan etkileri daha uzun süre takip edilmelidir. Anahtar kelimeler: Epilepsi, valproat, kemik mineral dansitesi, polikistik över sendromu, hiperandrojenizm

CHANGES IN BONE MINERAL DENSITY AND METABOLISM AND POLYCYSTIC OVARY OCCURANCE IN EPILEPTIC CHILDREN TREATED WITH VALPROATE SUMMARY Epilepsy is a chronic disease that requires long term antiepileptic therapy. The administration of long term therapy tends to develop side effects of antiepileptic drugs. The aim of this study was to evaluate the side effects of valproate, which' s the most commonly used antiepileptic, on bone mineral metabolism and reproductive endocrine functions. The study comprised of 38 girls and 28 boys aged 12-168 months, those who were put on valproate therapy because of epilepsy or prophylaxis of febril seizures. At the beginning of the study two girls with polycystic ovaries determined by pelvic ultrasonographic examination and two boys and one girl with lack of continuity were excluded from the study. For all cases, initially and after 12 months of commencement of valproate therapy demographic data, body measurements, stages of sexual development were recorded and physical examination was performed. All children, included in the study were evaluated in terms of bone mineral metabolism disturbances. Additionally girls were evaluated in terms of policystic ovary - policystic ovary syndrome. İn this respect, serum calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, parathyroid hormone, calcitonin levels were measured in the early morning after an overnight fasting, without taking drugs in all 93cases and serum levels of follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, sex hormone binding globulin, dihydroepyandrosterone sulphate, total testosterone, free testosterone, androstenedione were determined only in girls. Bone mineral density was measured in all cases, while pelvic ultrasonography was performed for only female cases. At the end of one year of valproate therapy, the drug levels were assayed. There were no statistically significant differences in calcium, phosphorus, alkaline phosphatase levels that might show bone mineralization disturbance, while parathyroid hormone levels were significantly increased at the end of one year of valproate therapy. Osteoporosis was recorded in two cases (3.3 %), five of the female cases had polycystic ovaries (14.3 %) but none developed polycystic ovarian syndrome. However, after one year of follow up higher serum testosterone, androstenedione and sex hormone binding globulin levels were measured compared to initial values. In conclusion, no significant changes in bone mineral metabolism and dansitometry were observed after one year of valproate therapy. The detection of subclinical hyperandrogenism without luteinising hormone elevation, may suggest that the drug induces ovarian androgenesis without affecting hypothalamo-piruitary axis. The side effects of valproate therapy should be followed up for more than one year because polycystic ovaries and polycystic ovarian syndrome may result in infertility and metabolic disorders in adulthood. Key words: Epilepsy, valproate, bone mineral density, polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism. 94