Farnesolün tek başına ve antifungal ilaçlarla kombine olarak aspergillus klinik izolatlarına in vitro etkisinin araştırılması

Abstract

Fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş sınırlı sayıda ve sınırlı etkinliğe sahip birkaç grup antifungal mevcuttur ve bunların klinik kullanımlarını olumsuz etkileyen toksik yan etkileri ve yüksek maliyetleri bulunmaktadır. Sınırlı sayıdaki antifungal ilaçların yoğun kullanımı nedeniyle antifungal ilaçlara direnç gelişmesi ya da dirençli suşların sıklığının artması ile fungal infeksiyonların tedavilerinin güçleşmesi, daha geniş spektrumlu, farklı hedefleri etkileyen yeni ilaçlara ya da tedavi rejimlerine ihtiyaç doğurmuştur. Son yıllarda doğal ürünlerin tedavide kullanımına yönelik çalışmalara eğilim artmıştır. Farnesol, birçok bitkisel yağda bulunan doğal kaynaklı bir sesquiterpen alkoldür ve C. albicans tarafından quorum sensing molekülü olarak sentezlendiği bildirilmektedir. Çalışmamızda klinik Aspergillus izolatlarına (A. fumigatus, A. flavus) vorikonazol, anidulafungin ve amfoterisin B' nin antifungal etkinliği üzerine farnesolün katkısının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Kırk beş klinik izolata referans sıvı mikrodilüsyon testi ve üç antifungal (VOR, AMB ve AND) ile farnesolün (FAR) kombinasyon testi çalışıldı. Tüm izolatların FAR duyarlılık aralığı 1500->6000µM, VOR duyarlılık aralığı 0.125-1 µg/mL, AMB duyarlılık aralığı 0.125-2 µg/mL, AND duyarlılıkları ise ≤0.0035 olarak saptandı. İzolatların hiçbirinde sinerji saptanmazken, tüm izolatların %38' inde FAR-VOR, %24' ünde de FAR-AMB kombinasyonu için antagonistik etkileşme saptandı. Sonuç olarak, A. fumigatus ve A. flavus izolatlarına karşı farnesolün bu çalışmada test edilen antifungallere (VOR, AMB) herhangi bir katkısı saptanamamış hatta antagonistik etkileşme sonuçları elde edilmiştir. Bu durum Aspergillus enfeksiyonlarının tedavisinde farnesolün antifungallere olumlu katkısı olabileceği öngörüsünü zayıflatmıştır.Anahtar kelimeler: Farnesol, Anidulafungin, Vorikonazol, Amfoterisin B

There are a few grup of antifungals at limited number and limited effectiveness for treatment of fungal infections and there are toxic side effects and high costs limiting the clinical usage of them. The difficulty in treatment of fungal infections with increased resistance to antifungal drugs or the increased frequency of resistant strains due to the intensive use of limited antifungal drugs have necessitated new drugs affecting different targets with broader spectrum or new treatment regimens. In recent years, there has been an increase in the tendency to studies regarding therapeutic use of natural products. Farnesol is a natural sesquiterpen alcohol found in many vegetable oils and reported to be synthesized as a quorum sensing molecule by C. albicans. Therefore, the evaluation of farnesol's contribution on antifungal activity of voriconazole, anidulafungin and amphotericin B against clinical Aspergillus isolates has been aimed in our study. Liquid microdilution test and combination of three antifungals (VOR, AMB and AND) and farnesol were studied in 45 clinical isolates. FAR sensitivity range of all isolates 1500->6000 μM, VOR sensitivity range 0.125-1 µg/mL, the sensitivity range of the AMB 0125-2 µg/mL, AND sensitivity was determined as the ≤0.0035 µg/mL. Synergies were not detected in any of the isolates, whereas 38% of all isolates had antagonistic interaction for FAR-VOR and 24% for FAR-AMB combination. As a result, no contribution of farnesol to A. fumigatus and A.flavus isolates to the antifungals (VOR, AMB) tested in this study, even antagonistic interaction results were obtained. This situation weakened the prediction that farnesol may have a positive effect on antifungals in the treatment of Aspergillus infections.Key Words: Farnesol, Voriconazole, Anidulafungin, Amphotericin B