Spinal musküler atrofi`li farelerde, adeno ilişkili virüs serotipi 9 vektörü kullanarak prenatal gen tedavisi

Abstract

SMN gen ekspresyonunun intrauterin (IU) şeklinde düzeltilmesi SMA hastalığın tedavisinde kritik bir yaklaşım olabilir. Bu çalışmada, fare embriyolarına rAAV9-SMN vektörün intraserebroventriküler (ICV) enjeksiyonu ile hastalığın semptomlarının yok edilmesi araştırılımıştır. Gen tedavisi çalışması için, 4 x 10^10 vgk ss ya da scAAV9-SMN vektörlerden ICV enjeksiyonu ile sırasıyla, 44 ve 39 adet SMA fetüsüne aktarılmıştır. Doğumdan sonra, Enjekte edilmiş embriyoların SMN protein ekspresyonu, sağ kalım süreleri ve hastalık semptomlarının iyileşmesi araştırılmıştır. IU şeklinde enjekte edilmiş SMA'lı fetüslerin canlı doğum oranı yaklaşık %43.85'dir ki total hayatta kalma oranından (%69.41) daha düşüktür. Ss ve scAAV9-SMN vektörlerinin prenatal aktarılması SMA'lı fetüslerinin yaşam sürelerini artırarak sırasıyla 63±30 ve 105±50 gün hayatta kalmalarını sağlamıştır. Her iki çalışma grubunda motor nöron sayısı ve kas patolojisinde iyileştirmeler saptanmıştır, ancak scAAV9-SMN vektörünün etkinliği ss-vektörden daha fazla belirlenmiştir. Sonuç olarak, rAAV9-SMN vektörlerin intrauterin ICV enjeksiyonu SMA hastalığın tedavisi için yeni bir terapötik yaklaşım sunabilir. Ancak, bu yöntemin anne ve embriyo için güvenirliğini incelemesi konusunda fazla araştırma yapılmalıdır.

Intrauterine (IU) correction of SMN gene expression seems can be critical in the treatment of SMA disease. In this study, using Intracerebroventricular (ICV) delivery of rAAV9-SMN into mice embryos correction of disease related symptoms was investigated. For gene therapy study, 44 and 39 SMA fetuses received 4 x 10^10 vgc ss and scAAV9-SMN via ICV injection, respectively. The SMN protein expression, survival rate, and improving disease symptoms of injected mice was investigated after birth. The survival rate of IU injected SMA fetuses was around 43.85% that was lower than total survival rate (69.41%). Prenatally delivery of both ss and scAAV9-SMN vectors cause to increased lifespan of injected SMA fetuses, respectively, 63±30 ve 105±50 days. The muscle pathology and number of the motor neurons have been improved in both study groups, however, the efficiency of the scAAV9-SMN vector was determined more than ss-vector. Thus, intrauterine administration of rAAV9-SMN via ICV injection may provide a new therapeutic approach for treating SMA disease. However, further analysis should be done for investigating the safety of this method for mother and embryo.