Chemometric approach for the optimization of controlled release tablets with respect to reference product

Abstract

Genellikle ilaç etken maddeleri hastalara tek başına verilmez. Yan etkileri önemli ölçüde azaltmak, biyoyararlanımı arttırmak, ilaç salımını kontrol etmek ve hasta rahatını sağlamak için yardımcı maddeler kullanılarak bir formülasyon oluşturulur. Kontrollü salım (CR) sistemler, ilaç etken maddesinin en yüksek derişim düzeyinde, kontrol edilebilir bir hızla ve insan bünyesine zararlı etkisi azaltılarak, doğrudan verilmesini sağladığı için oldukça ilgi çekicidir. Bu tür tabletlerin formülasyonunun geliştirilmesi ve optimizasyonu, birçok faktörün optimize edilmesini içeren karmaşık bir prosedürdür.Bu tezde CR tabletlerin üretilmesi amaçlanmıştır. Aktif bileşen haricindeki her bir bileşen miktarı optimize edildikten sonra, üretilen tabletler bir referans ürünle karşılaştırıldı. Bu amaçla, ilaç etken maddesi olarak, güçlü bir lipid modifiye edici ajan olan Niasin seçilerek, farklı CR tablet formülasyon denemeleri yapıldı. Referans ürün olarak seçilen Niascor 500 mg ER Tablet ile benzer bir formülasyon elde etmek için, üretim basamağında kuru granülasyon ve yaş granülasyon teknikleri uygulandı.Üç deneysel parametre (birinci deney tasarım için HPMC E15, HPMC K 100M ve Avicel PH 102 miktarları; ikincisi için HPMC K 100M CR, Laktoz Monohidrat ve Avicel PH 102 miktarları) Fraksiyonel Faktöriyel Tasarım Metodolojisi kullanılarak optimize edildi. 16 formülasyon denemesinin tümünde (Seri no: 01N14-16N14) aktif farmasötik bileşen (Niasin) ve stearik asit miktarları sabit tutuldu.İlk olarak, üretilen tabletlerin su içeriği, boyut (kalınlık, çap), ortalama ağırlık, sertlik ve ufalanabilirlik gibi fiziksel testleri yapıldı ve elde edilen sonuçlar referans ürünün test sonuçları ile karşılaştırıldı. Sonuç olarak, elde edilen sonuçların tümünün limit içinde olduğu saptandı. Üretilen formülasyonlardaki niasin miktarları aynı HPLC yöntemiyle saptandı ve elde edilen tüm sonuçların (mg niasin / tablet ve % nasin / tablet olarak) limitler içinde olduğu görüldü.Daha sonra, tüm formülasyonlar için, yeni ilaç ürünleri için en önemli kalite kontrol testi olan dissolüsyon testleri, uygun dissolüsyon ortamlarında, UV spektrofotometrik yöntem ile 262 nm'de gerçekleştirildi ve her formülasyon için altışar tablette ilaç salım yüzdeleri hesaplandı. Buna ek olarak, benzerlik faktörü (f2) ve fark faktörü (f1) değerleri hesaplandı ve referans ürününkilerle karşılaştırıldı. Sonuç olarak, bu tez kapsamında üretilen Niasin 500 mg ER Tablet-Kapsüller, farklı pH ortamlarında (0.1 N HCI, pH 4.5 asetat tamponu, pH 6.8 fosfat tamponu ve distile su) referans ürün Niascor 500 mg ER Tablet ile benzer çözünme hızı profilleri gösterdi. Benzerlik hesaplaması, 'Endüstri için Kılavuz, Uzatılmış Salım Oral Dozaj Formları' kılavuzuna göre gerçekleştirildi ve tüm karşılaştırmalar sonunda 500.0 mg Niasin, 140.0 mg HPMC K 100M CR, 35.0 mg Laktoz Monohidrat, 13.0 mg Avicel PH 102 ve 5.0 mg Stearik asit içeren 16N14 numaralı yaş granülasyon ile üretilen formülasyon bu çalışmanın nihai formülasyonu olarak seçilmiştir.

An active drug is usually not used for a patient alone. A formulation is generated to reduce the side effects, to improve bioavailability, to control active drug release and to provide patient compliance with the use of excipients. Controlled release (CR) systems are of great interest for the delivery of active drugs because they provide directly delivery of maximum concentration level of it at controlled rate with causing less harm. Developing and optimizing the formulation of such tablets is a complex procedure since it includes the optimization of many factors.In this thesis, production of CR tablets was aimed. After optimizing each component's amount except active ingredient, the produced tablets were compared with a reference product. For this purpose, Niacin, a potent lipid modifying agent, was chosen as the drug substance where different CR tablet formulation trials were performed. In order to obtain a similar formulation to the reference product, Niascor 500 mg ER Tablet, dry granulation and wet granulation techniques were applied in the production step. Three experimental parameters (amount of HPMC E15, HPMC K 100M and Avicel PH 102 for the first design of experiments; amount of HPMC K 100M CR, Lactose Monohydrate and Avicel PH 102 for the second one) were optimized by using the Fractional Factorial Design Methodology. In all 16 formulations trials (Batch no: 01N14 - 16N14), the active pharmaceutical ingredient (Niacin) and stearic acid amounts were constant. Firstly, physical tests, like water content, dimensions (thickness, diameter), average weight, hardness and friability of the produced tablets, were applied and obtained results were compared with the test results of reference product. As a consequence, all results were found to be within the limits. The assay analyses of formulated products were conducted with the same HPLC method and all obtained results (as mg niacin/tablet and as % niacin/tablet) varied within acceptable limits.Afterwards, dissolution tests, a primary quality control test for new drug products, were performed for all the formulations using a UV Spectrophotometric method at a wavelength of 262 nm in the suitable dissolution medium and the percentage drug release of six tablets for each formulation were calculated. In addition, the similarity factor (f2) and the difference factor (f1) values were calculated and compared with those of the reference product.In conclusion, Niacin 500 mg ER Tablet-Capsule drug product, produced within the scope of this thesis, showed similar dissolution profiles in different pH media (0.1 N HCl, pH 4.5 acetate buffer, pH 6.8 phosphate buffer and distilled water) with the corresponding reference drug product Niascor 500 mg ER Tablet. Similarity calculation was performed according to 'Guidance for Industry, Extended Release Oral Dosage Forms' and after all comparisons, unit formula of the 16N14 numbered wet granulated formulation, consists of 500.0 mg of Niacin, 140.0 mg of HPMC K 100M CR, 35.0 mg of Lactose Monohydrate, 13.0 mg of Avicel PH 102 and 5.0 mg of Stearic acid, was revealed as the final formulation for this study.