W-(1H-1-imidazolil)-N-(Psübstitüefenil) alkonik asit amitlerinde sentez ve biyolojik aktivite araştırması

Abstract

Bu araştırmada, daha etkili ve daha az toksik yeni antiepileptik ilaçlara duyulan gereksinimden doğan, yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesi çalışmalarına katkıda bulunacağı inancıyla, yeni bir grup bileşiğin sentezi yapılarak, antikonvülzan aktivitelerinin saptanması amaçlanmıştır. Bu amaçla ileri klinik incelemeler için seçilen KMI ve denzimol bileşikleri model olarak seçilmiştir. Bu bileşiklerden esinlenerek, o>-(1H-l-imidazolil)-N-(p-sübstitüefenil) asetamit, propiyonamit ve bütiramit yapılarında, fenil halkasının p-konumunda metoksil, metil, nitro ve klor sübstitüentleri taşıyan toplam 12 bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin sentezi, iki basamakta gerçekleştirilmiş, ilk basamakta oj-kloro acil halojenürler ile p-sübstitüeanilinler'in tepkimesiyle M -kloro-N-(p-sübstitüefenil)asetamit, propiyonamit ve bütiramit yapısında ara ürünler elde edilmiş, ikinci basamakta da bu ürünlerin imidazol ile kondensasyonu neticesinde son ürünler kazanılmıştır. Sentezi yapılan 12 bileşiğin 9 tanesi literatürde bildirilmemiş yeni maddelerdir. Gerek ara ürünler, gerekse son ürünler üzerinde yapılan UV, ÎR, HNMR ve kütle spektroskopisi analizlerinden elde edilen bulgular,bileşiklerin saf olarak elde edildiğini göstermiştir. Sentezi yapılan 12 bileşikten 7 tanesinin maka imal elektroşok metodu ile antikonvülzan aktiviteleri tayin edilerek, aktitivite gösteren 6 bileşiğin doz-cevap eğrileri çizilerek EDe0 değerleri hesaplanmıştır. Aktiviteleri tayin edilen bileşiklerin, rotarod metodu uyarınca yapılan nörotoksisite testlerinde toksisite belirtisi göstermemişlerdir. Çalışmamız sonunda ulaşılan sonuçlar, aktivite gösteren bileşikler üzerinde yapılabilecek değişikliklerle ele edilebilecek yeni türevlerin, antikonvülzan aktivitelerinin değerlendirilmesi ve buna bağlı olarak yapı-etki ilişkilerinin aydınlatılmasının, daha etkili ve daha az toksik yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesine katkıda bulunabileceğini göstermiştir.

In this study, synthesis of a new group of compounds and determination of their anticonvulsant activities have be en undertaken as a contribution to the studies aimed at the development of new antiepileptic drugs, which was ini- tiated by the demand for more effective and less toxic com- pounds having such activity. MI and denzimol, rahich. hare been selected for ad» vanced eliniçal studies, have been chosen as our models. Twelve compotmds having the basic structure o> -(IH-l-iraida- zolyl)-N-(p-substitutedphenyl)acetamide, propionamide and butiramide with methoxyl, methyl, nitro and chloro substi- tuents on the para position of the benzene ring have been synthesized. The syntheses hav^e been accomplîshed in two stagesş in the first stage, the intermediate compounds of the general structure r^-chloro-N-(p-substitutedphenyl) acetamide, propionamide and butiramide have been obtained as a result of the condensation of M -chloroacyl halogenides with p-substitutedanilines« in the second stage, the aforementioned intermediates have been reacted with iraidazoleto furnish the end prodmcts. Nine of the twelve end producta thus synthesized are novel compounds not reported in litera¬ türe s o far. The data obtained f rom the UV, IH, H KMR and Mass Spectral analyses done on both the intermediate compounds and the end products have confirmed that the expected synthetic compounds were successfully obtained in püre stat e. Seven of the twelve corapounds have been tested for anticonvulsant activity, using the maximal electroshock method, and dose-response curves have been dravm, The ED..^ values of 5O the six compounds displaying activity have been calculated, These compounds revealed no si^ı of toxicity when tested for neurotoxicity by the rotarod method, The results of our study show that evaluating the anticonvulsant activity and consequently formulating a structure- activity relationship on new derivatives obtained by modifica- tion on compounds displaying activity may inde e d contribute to the development of new antiepileptic drugs with increased activity and decireased toxicity.