Kalsiyum giriş blokörü nifedipin ile tedavinin tavşan karotid arterinde intimal kalınlaşma ve vasküler reaktivite üzerine etkisi

Abstract

6. ÖZET Aterosklerozun, kollajen, elastin, lipid, kalsiyum birikimi ve makrofaj infiltrasyonu ile karakterize bir arter hastalığı olduğu ve pek çok gelişmiş ülkede ölüm nedenlerinin başında geldiği bilinmektedir. Kalsiyumun ateroskleroz sürecinde önemli rol oynamasının anlaşılması ile birlikte, kalsiyum antagonistlerinin bu hastalıkta etkili olabilecekleri gündeme gelmiştir. Kalsiyum antagonistlerinin antiaterosklerotik etkilerinin olup olmadığının araştırıldığı çalışmalarda genellikle hiperkolesterolemik tavşan modeli kullanılmıştır. Booth ve arkadaşları 1989 yılında tavşan karotid arterine biyolojik olarak inert, yumuşak ve esnek silikon yaka yerleştirilmesinin intimal kalınlaşmaya ve vasküler reaktivitede değişikliklere neden olduğunu göstermişler ve yeni bir ateroskleroz modeli tanımlamışlardır, intimal kalınlaşmanın aterosklerozun erken dönemini temsil ettiği bilinmektedir. İnsanlarda, intimal kalınlaşmanın ateroskleroza yatkınlık oluşturduğuna ilişkin bulguların artması, kalsiyum kanal blokörlerinin etkilerinin bu modelde de araştırılması gerekliliğini ortaya koymuştur. Bu nedenle çalışmamızda bir dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörü olan nifedipinin (40 mg/kg/gün; oral), yaka yerleştirilmesi ile meydana gelen intimal kalınlaşma ve vasküler değişiklikler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla nifedipin tedavisine yaka uygulanmasından 7 gün önce başlanılmış ve 21 gün devam edilmiştir. Tedavi sonunda yaka arter ve kontralateral normal arter segmentleri alınarak histolojik incelemeler ve organ banyosu çalışmaları yapılmıştır. Tavşan karotid arterine silikon yaka yerleştirilmesi plasebo grubunda intimal kalınlaşmaya yol açmıştır (normal 0.013 ± 0.03 mm2, yaka 0.039 ± 0.09 mm2; p=0.008). Yaka uygulaması ile oluşan bu intimal kalınlaşma nifedipin tedavisinden etkilenmemiştir (normal 0.031 ± 0.03 mm2, yaka 0.039 ± 0.09 mm2; p=0.115). Yaka yerleştirilmesi intimal kalınlaşmadan bağımsız olarak vasküler reaktivitede değişikliklere neden olmuştur. Yaka uygulaması agonistlere verilen maksimum kasılma cevaplarını azaltmıştır (Emaks g değerleri potasyum klorür için normal 5.91 ± 0.69 yaka 0.90 ± 0.29, p=0.018 ; serotonin için normal 5.29 ± 0.46 j?aka 1.60 ± 0.27, p=0.018; fenilefrin için normal 7.82 ± 0.54 yaka 2.52 ± 0.50, p=0.003). Bunun yanısıra serotonin duyarlığında artmaya (normpl 6.95± 0.08, yaka 7.22 ± 0.09; p=0.018), fenilefrin duyarlığında ise azalmaya (normal 6.29 ± 0.07, yaka 5.69 ± 0.09; p=0.003) neden olmuştur. Ayrıca arterlerin asetilkoline duyarlığında azalmaya neden olmuş (normel 6.83 ± 0.18, yaka 6.41 ± 0.26; p=0.03), buna karşılık nitrogliserin için duyarlıkta bir değişiklikoluşturmaksızın maksimum gevşeme cevaplarında artma oluşturmuştur (% Emaks değerleri normal 77.1 ± 5.24, yaka 106.5 ± 4.07; p=0.020). Yaka uygulaması diyastolik, sistolik ve ortalama kan basınçlarında belirgin artışa yol açmıştır (sırasıyla mmHg olarak diyastolik yaka öncesi 65.8. ± 2.5 yaka sonrası 76.0 ± 2.8, p=0.007, sistolik yaka öncesi 76.2. ±2.1 yaka sonrası 86.3. ± 3.3, p=0.011, ortalama arteriyel yaka öncesi 69.2. ± 2.3 yaka sonrası 79.4. ± 3.0, p=0.011). Nifedipin tedavisi yaka sonrası kan basıncı değerlerini anlamlı bir şekilde düşürmüştür (sırasıyla diyastolik 66.5. ± 2.3, p=0.012, sistolik 75.8. ± 2.7, p=0.015, ortalama arteriyel 69.6. ± 2.4,p=0.012) Nifedipin ile tedavi, agonistlere karşı verilen maksimum kasılmalar üzerinde güçlü bir depresan etki oluşturmuştur. Nifedipin tedavisi, yaka uygulaması ile meydana gelen serotonin duyarliğındaki artmayı ve fenilefrin duyarliğındaki azalmayı normalize etmiştir (serotonin için normal 7.12. ± 0.07 yaka 7.08. ± 0.09, p=0.021 fenilefrin için normal 6.21 ± 0.08 yaka 5.88 ± 0.08, p=0.021). Arter segmentlerinin gevşetici ajanlara duyarlığında nifedipin etkisiz kalmıştır. Buna karşılık normal arterlerde, nitrogliserine karşı maksimum gevşeme cevaplarını artırmıştır plasebo 77.1 ± 5.24 nifedipin 95.2 ± 2.74, p=0.020. Sonuç olarak, çalışmamızda 40 mg/kg dozunda uygulanan dihidropiridin türevi nifedipinin, perivasküler uygulamalı silikon yaka modelinde intimal kalınlaşmayı inhibe etmediği buna karşılk vasküler reaktivite değişiklikleri üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir.

7. SUMMARY Atherosclerosis is a disease of arteries characterized by a focal accumulation of collagen, elastin, lipid and calcium at lesion sites. Progression of coronary atherosclerosis leads to unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure and sudden coronary disease. Even today, it remains the leading cause of death in many developed countries. The formation of atherosclerotic plaque is believed to be multifactorial: cholesterol deposition, cellular proliferation and migration, increased cellular matrix, calcium overload and platelet aggregation are some of the most common findings. Most of these processes are calcium- dependent. Calcium channel blockers, a structurally heterogenous group of drugs, are effective in the treatment of several cardiovascular disorders, particularly angina pectoris, supraventricular tachycardias and hypertension. For several decades, the role of calcium ions and arterial calcium overload has been examined in the development of human and experimental atherosclerosis, using specific calcium antagonist as research tools. On the other hand, thickening of intima, due to smooth muscle cell migration and proliferation, is an essential step before atherosclerosis develops in man. In 1989, Booth et al. showed that placement of biologically inert and flexible silactic collar around the rabbit carotid artery evokes intimal thickening and vascular changes and they have defined this as a new model of atherosclerosis. In this study, we investigated the effects of nifedipine (40 mg/kg/day, orally.) on intimal thickening and modifications of vascular reactivity which are evoked by placement the collar around the carotid artery. In our study, nifedipine treatment was initiated 7 days before collar placement and lasted 21 days. At the end of the treatment period, segments of collared and normal arteries were isolated for histological and organ chamber experiments. In placebo group, positioning of the collar around the carotid artery resulted in an increase of intimal area as compared to the normal arteries (normal 0.013 ± 0.03 mm2, collar 0.039 ± 0.09 mm2; p=0.008). This intimal thickening was not affected by nifedipine treatment (normal 0.031 ± 0.03 mm2, collar 0.047 ± 0.09 mm2; p=0.115). Positioning of the collar also caused vascular changes, independently of intimal thickening. The collar decreased the sensitivity to62 acetylcholine (normal 6.83 ±0.18, collar 6.41 ± 0.26; p=0.03), and phenylephrine (normal 6.29 ± 0.07, collar 5.69 ± 0.09; p=0.003), but increased the sensitivity to serotonin (normal 6.95 ± 0.08, collar 7.22 ± 0.09; p=0.018). Positioning of the collar decreased maximum contractile responses to agonists, but increased maximum relaxation response to nitroglycerin (normal 77.1 ± 5.24, collar 106.5 ± 4.07; p=0.018) and acetylcholine (normal 86.2 ±3.45 collar 98.0 ±8.58 p=0.016) Nifedipine did not affect the sensitivity of arteries to acetylcholine and nitroglycerine but it normalized the decreased sensitivity to phenylephrine (normal 6.21 ± 0.08, collar 5.88 ± 0.08; p=0.021).and the increased sensitivity to serotonin (7.12 ±0.07, collar 7.08 ±0.09; p=0.008) Treatment with nifedipine depressed Emax of, serotonin, phenylephrine and KCI but it had no effect on the Emax of acetylcholine (normal 85.4± 4.95, collar 107.7 ± 4.79, p= 0.425). Nifedipine treatment increased the Emax of nitroglycerine in normal arteries (placebo 77.1 ± 5.24, nifedipine 95.2 ± 2.74). In conclusion, in this study it has been shown that nifedipine (40mg/kg/day, orally.), a prototype of dihydropyridine calcium channel blockers, did not decrease the collar - induced intimal thickening, but had strong effects on collar- induced vascular changes in this model.