Kalsiyum giriş blokörü lasidipin ile tedavinin tavşan karotid arterinde intimal kalınlaşma ve vasküler reaktivite üzerine etkisi

Abstract

64 Aterosklerozun, kollajen, elastin, lipid, kalsiyum birikimi ve makrofaj infiltrasyonu ile karakterize bir arter hastalığı olduğu ve pek çok gelişmiş ülkede ölüm nedenlerinin başında geldiği bilinmektedir. Kalsiyumun ateroskleroz sürecinde önemli rol oynamasının anlaşılması ile birlikte, kalsiyum antagonistlerinin bu hastalıkta etkili olabilecekleri gündeme gelmiştir. Kalsiyum antagonistlerinin antiaterosklerotik etkilerinin olup olmadığının araştırıldığı çalışmalarda genellikle hiperkolesterolemik tavşan modeli kullanılmıştır. Booth ve arkadaşları 1989 yılında tavşan karotid arterine biyolojik olarak inert, yumuşak ve esnek silikon yaka yerleştirilmesinin intimal kalınlaşmaya ve vasküler reaktivitede değişikliklere neden olduğunu göstermişler ve yeni bir ateroskleroz modeli tanımlamışlardır, intimal kalınlaşmanın aterosklerozun erken dönemini temsil ettiği bilinmektedir. İnsanlarda, intimal kalınlaşmanın ateroskleroza yatkınlık oluşturduğuna ilişkin bulguların artması, kalsiyum kanal blokörlerinin etkilerinin bu modelde de araştırılması gerekliliğini ortaya koymuştur. Bu nedenle çalışmamızda bir dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörü olan lasidipinin (5 mg/kg/gün, oral), yaka yerleştirilmesi ile meydana gelen intimal kalınlaşma ve vasküler değişiklikler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla lasidipin tedavisine yaka uygulanmasından 7 gün önce başlanılmış ve 21 gün devam edilmiştir. Tedavi sonunda yaka arter ve kontralateral normal arter segmentleri alınarak histolojik incelemeler ve organ banyosu çalışmaları yapılmıştır. Tavşan karotid arterine silikon yaka yerleştirilmesi plasebo grubunda intimal kalınlaşmaya yol açmıştır (normal 0.0021 ± 0.000 mm2, yaka 0.0688 ± 0.013 mm2, p<0.001). Yaka uygulaması ile oluşan bu intimal kalışma lasidipin tedavisi ile istatistiksel olarak anlamlı biçimde inhibe edilmiştir (normal 0.0038 ± 0.001 mm2, yaka 0.0113 ± 0.003 mm2, p=0.001). Yaka yerleştirilmesi intimal kalınlaşmadan bağımsız olarak vasküler reaktivitede değişikliklere neden olmuştur. Yaka uygulaması65 agonistlere verilen maksimum kasılma cevaplarını (Potasyum klorür için normal 6.9 ±0.6 yaka 1.0±0.2, p<0.001; fenilefrin için normal 7.9±0.5 yaka 2.7±.0.3 p<0.001; serotonin için normal 4.9±0.4 yaka 1.9±0.3 pO.001); azaltırken, serotonin duyarlığında artmaya (normal 6.76 ±0.11, yaka 7.35 ± 0.04; p<0.001), fenilefrin duyarlığında ise azalmaya (normal 6.37 ± 0.09, yaka 5.97 ± 0.15, p=0.03) neden olmuştur. Ayrıca arterlerin asetilkoline duyarlığı yaka uygulaması ile azalmıştır (normal 7.14 + 0.17, yaka 6.57 ± 0.16;p=0.011). Lasidipin uygulaması yaka arterlerde serotonin duyarlığındaki artmayı normalize etmiştir (normal 6.85+0.09, yaka 7.06±0.09, p=0.008). Ancak normal ve yaka uygulanmış arterlerde fenilefrin ve asetilkoline karşı duyarlığı değiştirmemiştir. Ayrıca lasidipin potasyum klorür (normal 1.6± 0.3 yaka 0.3±0.1 p<0.001) serotonin (normal 2.6±0.3 p<0.001 yaka 1.1 + 0.3 p<0.001) ve fenilefrin (normal 4.6±0.2 yaka 1.8+0.4 p<0.001) Emaks'larını deprese etmiştir. Sonuç olarak yaka yerleştirilmesi ile oluşan intimal kalınlaşma ve vasküler reaktivite değişiklikleri üzerinde lasidipinin denenen dozda güçlü bir etki oluşturduğu gösterilmiştir.

66 8. SUMMARY Atherogenesis is a disease of arteries charactised by a focal accumulation of collagen, elastin, lipid and calcium at lesion sites. Progression of coronary atherosclerosis leads to unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure and sudden coronary disease. Even today, it remains the leading cause of death in many developed countries. The formation of atherosclerotic plaque is believed to be multifactorial: cholesterol deposition, cellular proliferation and migration, increased cellular matrix, calcium overload and platelet aggregation are some of the most common findings. Most of these processes are calcium-dependent. Calcium channel blockers, a structurally heterogenous group of drugs, are effective in the treatment of several cardiovascular disorders, particularly angina pectoris, supraventricular tachycardias and hypertension. For several decades, the role of calcium ions and arterial calcium overload has been examined in the development of human and experimental atherosclerosis, using specific calcium antagonist as research tools. On the other hand, thickening of intima, due to smooth muscle cell migration and proliferation, is an essential step before atherosclerosis develops in man. In 1989, Booth et al. showed that placement of biologically inert and flexible silactic collar around the rabbit carotid artery evokes intimal thickening and vascular changes and they have defined this as a new model of atherosclerosis.in this study, we invastegated the effects of lacidipine (5 mg/kg/day, p.o.) on intimal thickening and modifications of vascular reactivity which are evoked by placement the collar around the carotid artery. in our study, lacidipine treatment was initiated 7 days before collar placement and lasted 21 days. At the end of the treatment period, segments of collared and normal arteries were isolated for histological and organ chamber experiments. in placebo group, positioning of the collar around the carotid artery resulted in an increase of intimal area as compared to the normal arteries (normal 0.0021 ± 0.000 mm2, collar 0.0688 ± 0.013 mm2; p<0.001). Lacidipine treatment strongly inhibited intimal thickening (normal 0.0038 ± 0.001 mm2, yaka 0.0113 ±0.003 mm2; p=0.001). Positioning of the collar also caused vascular changes, independently of intimal thickening. The collar decreased the sensitivity to acetylcholine (normal 7.14 ± 0.17, collar 6.57 ± 0.16; p=0.011), and phenylephrine (normal 6.37 ± 0.09, collar 5.97 ± 0.15; p=0.03), but increased the sensitivity to serotonin (normal 6.76 ± 0.11, collar 7.35 ± 0.04; p<0.001). Positioning of the collar decreased maximum contractile responses to agonists.( Potassium chloride; normal 6.9 ±0.6 collar 1.0±0.2; p<0.001, phenylephrine; normal 7.9±0.5,collar 2.7±.0.3; p<0.001, serotonine; normal 4.9±0.4 collar 1.9±0.3; p<0.001) and did not affect Emax of acetylcholine. Lacidipine did not affect the sensitivity of arteries to acetylcholine and phenylephrine, but it normalized the increased sensitivity to serotonin (normal 6.85±0.09, collar 7.06±0.09; p=0.008). Treatment with lacidipine depressed Emax of serotonin (normal 2.6±0.3 p<0.001 collar 1.1 ±0.3 p<0.001), phenylephrine (normal 4.6±0.2 collar 1.8±0.4 p<0.001)and potassium chloride (normal 1.6±0.3 collar 0.3±0.1 p<0.001) in conclusion, in this study it has been shown that lacidipine (5 mg/kg/day, p.o.), a prototype of dihydropyridine calcium channel blockers, effectively inhibited the collar - induced intimal thickening, and had strong effects on collar-induced vascular changes in this model.