E vitamini ile tedavinin erken ateroskleroz dönemindeki intimal kalınlaşma ve vasküler reaktivite üzerine olan etkisi

Abstract

6. ÖZET Ateroskleroz lezyon yerlerinde kollajen, elastin, lipid ve kalsiyum birikimi ile karakterize bir arter hastalığıdır. Koroner ateroskleroz gelişimi stabil olmayan anjina, myokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği ve ani koroner hastalığa neden olur. Aterosklerotik plakların gelişiminde kolesterol birikimi, hücre proliferasyon ve migrasyonu, selüler matriks çoğalması, lipid peroksidasyonu, kalsiyum birikimi ve trombosit agregasyonu gibi faktörlerin rolü olduğuna inanılmaktadır. E vitamini, dokularda ve plazmada bulunan güçlü, zincir-kırıcı, yağda çözünen bir antioksidandır. E vitamininin antioksidan etkileri iyi bilinmekte, ayrıca, bu vitamin lipid peroksidasyonunu inhibe eden antioksidan özelliğinden bağımsız olarak dokularda membran stabilizasyonuna neden olmak gibi koruyucu özellikler ve fizyolojik aktiviteye sahiptir. Epidemiyolojik çalışmalar E ve C vitamininin günlük alınan miktarları ile koroner arter hastalığına yakalanma ve bu hastalıktan ölümler arasında ters bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu ilişki aterosklerozun oksidatif modifikasyon temeline dayanılarak açıklanmaktadır. Buna göre lipid peroksidasyonu olarak da adlandırılan LDL oksidasyonu aterosklerozu başlatmaktadır. Buna paralel olarak da LDL'de lipid peroksidasyonunu engelleyen antioksidanlar ateroskleroz ve onun klinik komplikasyonlarını engellemelidirler. Diğer yandan, düz kas hücre migrasyonu ve proliferasyonuna bağlı olarak ortaya çıkan intimal kalınlaşma insanda ateroskleroz gelişiminden önce meydana gelen erken ve esas bir aşamadır. 1989 yılında, Booth ve arkadaşları tavşan karotid arteri çevresine biyolojik olarak inert, esnek bir silikon yaka uygulamasının intimal kalınlaşmaya neden olduğunu ve vasküler reaktivitede değişiklikler meydana getirdiğini göstermişler ve bunu bir ateroskleroz modeli olarak tanımlamışlardır.83 Bu çalışmada, E vitamininin (160 mg/gün = 160 İÜ/gün) karotid artere yaka uygulaması sonucu ortaya çıkan intimal kalınlaşma ve vasküler reaktivite değişiklikleri üzerine olan etkileri araştırılmıştır. Çalışmamızda, E vitamini tedavisi yaka uygulamasından 14 gün önce başlamış ve 28 gün sürmüştür. Tedavi dönemi sonunda, yaka uygulanmış ve normal arterlerden elde edilen damar segmentleri histolojik incelemeler ve organ banyosu çalışmaları amacıyla izole edilmiştir. Plasebo grubunda karotid arter çevresine yaka uygulaması, normal arterlerle karşılştırıldığında intimal alanı anlamlı bir şekilde artırmıştır (normal 0.002 ± 0.00 mm2, yaka 0.045 + 0.01 mm2; pO.001). Bu intimal kalınlaşma E vitamini tedavisinden etkilenmemiştir (normal 0.002 ± 0.00 mm2, yaka 0.033 ± 0.01 mm2; p<0.001). Yaka uygulaması ayrıca intimal kalınlaşmadan bağımsız olarak vasküler reaktivite değişikliklerine neden olmuştur. Yaka, asetilkolin (normal 6.61 ± 0.12, yaka 6.21 ± 0.16; p=0.025), fenilefrin (normal 6.47 ± 0.08, yaka 6.15 ± 0.15; p<0.001) ve histamine (normal 5.36 ± 0.09, yaka 4.91 ± 0.15; p=0.003) olan duyarlığı (pD2) azaltmış ancak serotonine olan duyarlığı (normal 6.75 ± 0.08, yaka 7.30 ± 0.11; pO.001) artırmıştır. Yaka uygulaması tüm agonistlerin (serotonin, potasyum klorür, histamin, prostaglandin F2a) maksimum kontraktil cevabını deprese etmiş; asetilkolin meksimum gevşeme cevabını etkilememiş buna karşılık nitrogliserinin E maı<s değerini artırmıştır. Dört haftalık E vitamini uygulaması, fenilefrin dışında, tüm agonistlere olan duyarlığı etkilememiştir. Fenilefrin duyarlığı ise E vitamini tedavisiyle azalmıştır. E vitamini tüm kontraktil agonistlerin ve nitrogliserinin maksimum cevaplarını etkilememiş ancak sadece asetilkolinin nitrik oksid aracılığı ile gelişen gevşeme cevabını artırmıştır. Sonuç olarak çalışmamızda, 160 İÜ/gün dozunda uygulanan E vitamini, intimal kalınlaşmayı istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaltmaksızın, asetilkolinin yaka arterlerde nitrik oksid sentezi aracılığı ile gelişen endotele bağlı gevşemelerini artırmıştır.

7. SUMMARY Atherosclerosis is a disease of arteries characterized by a focal accumulation of collagen, elastin, lipid and calcium at lesion sites. Progression of coronary atherosclerosis leads to unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure and sudden coronary disease. The formation of atherosclerotic plaque is believed to be multifactorial: cholesterol deposition, cellular proliferation and migration, increased cellular matrix, lipid peroxidation, calcium overload and platelet aggregation are some of the most common findings. Vitamin E is the principal chain-breaking lipophilic antioxidant in tissues and plasma. Although the antioxidant effects of vitamin E are well appreciated, vitamin E displays tissue protective properties (as a membrane stabilizer, for instance) and physiological activities independent of its ability to donate hydrogen to fatty peroxyl radicals and halt thereby the propagation of lipid peroxidation. Epidemiologic studies have demonstrated an association between increased intake of antioxidant vitamins such as vitamin E and vitamin C and reduced morbidity and mortality from coronary artery disease. This association has been explained on the basis of the oxidative-modification hypothesis of atherosclerosis, which proposes that atherogenesis is initiated by oxidation of the lipids in low-density lipoprotein (LDL), also termed lipid peroxidation. As a corollary to this hypothesis, antioxidants that inhibit lipid peroxidation in LDL should limit atherosclerosis and its clinical manifestations. On the other hand, thickening of intima, due to smooth muscle cell migration and proliferation, is an essential step before atherosclerosis develops in man. In 1989, Booth et al. showed that placement of biologically inert and flexible silactic collar around the rabbit carotid artery85 evokes intimal thickening and vascular changes and they have defined this as a new model of atherosclerosis. In this study, we investigated the effects of vitamin E (160 mg/day =160 IU/day) on intimal thickening and modifications of vascular reactivity which are evoked by placing the collar around the carotid artery. In our study, vitamin E treatment was initiated 14 days before collar placement and lasted 28 days. At the end of the treatment period, segments of collared and normal arteries were isolated for histological and organ chamber experiments. In the placebo group, positioning of the collar around the carotid artery resulted in an increase of intimal area as compared to the normal arteries (normal 0.002 ± 0.00 mm2, collar 0.045 ± 0.01 mm2; p<0.001). This intimal thickening was not affected by vitamin E treatment (normal 0.002 + 0.00 mm2, collar 0.033 ± 0.01 mm2; p<0.001). Positioning the collar also caused vascular changes, independently of intimal thickening. The collar decreased the sensitivity (pD2) to acetylcholine (normal 6.61 ± 0.12, collar 6.21 ± 0.16; p=0.025), phenylephrine (normal 6.47 ± 0.08, collar 6.15 ± 0.15; p<0.001), histamin (normal 5.36 ± 0.09, collar 4.91 ±0.15; p=0.003), but increased the sensitivity to serotonin (normal 6.75 ± 0.08, collar 7.30 + 0.11; p<0.001). Positioning the collar decreased maximum contractile responses to all agonists (serotonin, potassium chloride, histamin, phenylephrine, prostaglandin F2a), but increased maximum relaxation to nitroglycerine (normal 63 ±5, collar 80 +.10; p=0.006) and did not affect Emax of acetylcholine. Vitamin E treatment did not affect the sensitivity of arteries to all contractile agonists with the exception of phenylephrine. Treatment with vitamin E decreased the pD2 values of phenylephrine. Vitamin E did not change E,^ of the contractile agonists and nitroglycerine but enhanched the maximum relaxation response of acetylcholine in collared arteries. In conclusion, in this study it has been shown that treatment with vitamin E (160 IU/day) enhanced endothelium-dependent relaxations in collared arteries, without affecting collar-induced intimal thickening.