Anti-enflamatuar ilaç sinerjisine yönelik bazı bakır komplekslerinin denge sabitelerinin belirlenmesi

Abstract

88 ÖZET Bakır insanlar için esansiyel bir elementdir. In vivo ortamda bulunan bakırın çok büyük bir kısmı biomoleküllerle kompleks halinde görülmektedir, az ama belirgin bir kısmı ise serbesttir ve redoks reaksiyonlarına girmeye oldukça yatkındır. Normal kan plazmasında bakınn düşük molekül ağırlıklı fraksiyonlarının büyük bir kısmının, elektriksel olarak nötral ve bundan dolayı lipofilik ve difüze olablir komplekslerden oluşması önemli bir gerçektir, özellikle zayıf asitlerin yer aldığı in vivo da bakır (II) nin aracılığıyla gerçekleşen işlemlerde, kan plazmasındaki başlıca düşük molekül ağırlıklı ligand olan histidin reaksiyona girmeye yatkındır. İlk bakışta, enflamasyonda bakınn göstermiş olduğu davranış paradoksal görünebilmektedir. Bunun yanında, bakır antienflamatuar aktiviteyi güçlü bir şekilde göstermektedir. Non-steroidal antienflamatuar ilaçların bakır komplekslerinin, kendi ana moleküllerinden daha etkin olduğu ve kendi başlarına iken inaktif olan maddelerin bakır ile birlikte verildiğinde antienflamatuar hale geldikleri uzun zamandan beri bilinmektedir. Sahip olduğumuz bu bilgiler doğrultusunda bakınn, histidin ve DIPS ile oluşturduğu terner komplekslerin denge sabitelerinin fizyolojik şartlar altında( 37 °C, 0.15 mol.dm`3 NaCI) bulgulanması hedeflenmiştir. DİPS'in suda çözünürlüğünün çok az olması nedeniyle ortam olarak etanol-su karışımı kullanılmıştır. Bulunan sonuçlardan hareketle sulu ortamdaki değerler ekstrapolasyon yoluyla hesaplanmıştır. Potansiyometrik titrasyonlardan elde edilen verilerin, gerekli hesaplamaları yapabilen bilgisayar programaları aracılığıyla (MINIQUAD ve ESTA) değerlendirilmesi mümkün olmuştur. Bulunan iki terner kompleks MLXH ve MLXhfe literatürde bulunmamaktadır.89 Bu çalışmada bulunan komplekslerin oluşum sabiteleri her türlü dağılım hesabında in vivo ortamlar için kullanılabilecektir. Bu çalışmanın deneysel bölümü Fransa 'da INSERM'in (Tibbi İlaçlar Araştırma ve İnceleme Enstitüsü) Tolulouse 'daki Biomedikal Teknoloji Merkezinde Dr. Guy BERTHON'un direktörlüğünde gerçekleştirilmiştir.

90 SUMMARY Copper is an essential element for humanbeings. Virtually all the copper present. In vivo occurs as complexes with biomolecules, a small but significant fraction of which is labile and likely to undergo redox reactions. Most of the low-molar-mass fraction of copper in normal blood plasma consists of electrically neutral, hence lipophilic and diffusible complexes. As the main low-molar-mass ligand of copper (II) in blood plasma, histidine can interact with many copper (II) mediated proceses in vivo, particularly those involving weak ligands. At first sight, the behaviour of copper with respect to inflammation may seem paradoxical. On the other hand, copper exerts antiinflammatory activity. It has long been known that copper complexes of non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID's) are more effective than parent molecules and that sustances inactive by themselves may become antiinflammatory when administered with copper. According to our knowledge we aimed the determination of stability constants of ternary complexes of copper with histidine and DIPS in physiologic conditions (37 °C, 0.15 mol.dm`3 NaCI) Since DIPS is scarcely soluble in water, the medium is prepared as a mixture of ethanol-water. According to the results which are found in the mixture of ethanol- water, the values in water are determined by the use of extrapolation. Then, it has been possible to evaluate the values that are obtained by the potentiometric titrations, and by the connection with computer programs (MINIQUAD and ESTA) which are used for the necessary calculations. The two ternary complexes MLXH and MLXH2 have not been reported in the literature.The formation constants of the complexes found in this study can be used in all the distrubition calculations in vivo.91 The experimental section of this study has been performed in INSERM (The Scientific Medical Research Institute for Drugs) of Biomedical Techonology Centre in Toulouse, France under the supervision of the Dr. Guy BERTHON.