Muskarinik reseptörlerin piridinyum türevi allosterik modülatörleri üzerinde araştırmalar

Abstract

Bu çalışmada, organofosfat zehirlenmelerinde kullanılan atropinin etkinliğini arttıran ve allosterik modulator özelliği olduğu düşünülen bileşikler sentezlenmiştir. M2 reseptörlerinde allosterik modülasyon gösteren bileşiklerin genel yapılarında aromatik halka ve katerner azot bulunması gerektiği gözönüne alınarak bu tür yapıya uygun piridinyum bileşikleri tasarlanmış ve sentezleri gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla ilk basamakta, piridin-4-aldoksim ile bromometilftalimid Williamson eter sentezi şartlarında etkileştirilmişlerdir. Daha sonra piridin azotu üzerinden değişik alkil halojenürlerle katernizasyon işlemi gerçekleştirilmiş ve istenilen hedef bileşikler elde edilmiştir. Bileşiklerin kimyasal yapıları spektral analizlerle aydınlatılmıştır. Spektral veriler tepkime ortamına bağlı olarak sonuç bileşiklerin değişen oranlarda E ve Z izomerler karışımı halinde olduğunu göstermiştir. İkinci basamakta alkilleme amacıyla kullanılan bromopropilpiridinyum bromür (9a) ve bromopropiltrietilamonyum bromür maddelerinin sentezi, literatürdeki yönteme göre yapıldığında 1,3-dibromopropan her iki uçtan da tepkimeye girerek bis katerner türevleri elde edilmiştir. Bu çalışmada tepkime koşulları düzenlenerek istenilen mono katerner bileşiklerin sentezi gerçekleştirilmiştir. Bir başka alkilleyici madde olarak kullanılan p-metoksi fenilpropil bromür (8a) literatürdeki yönteme göre p-metoksifenilpropanolün PBr3 ile tepkimesinden elde edilmiştir. Bileşiklerin partisyon katsayıları n-oktanol / fosfat tampon (pH 7.4) sisteminde belirlenmiştir. Tez kapsamında sentezleri yapılan 10 adet sonuç bileşik literatürde kayıtlı olmayan bileşiklerdir ve bu çalışma ile ilk kez rapor edilmektedir.

In this study, the compounds that induced the effect of the atropin in organophosphate poisoning and considered to have allosteric modulation property were synthesized. As it was shown that the general structure of the compounds must include an aromatic ring and a quarterner nitrogen to have allosteric modulation on nri2 receptor sides, we designed and synthesized the appropriate pyridinium compounds. In the first step pyridine-4-aldoxime and bromo methylphtalimide were reacted in the proper conditions of the Williamson ether synthesis. Than the target compounds were synthesized by the quarternatization of the pyridine nitrogen with various alkyl halogenids. The chemical structures of the compounds were identified with the spectral data. These spectral data shown that these final compounds were the mixture of E and Z isomers in variying ratios due to the reaction medium. When followed literatüre procedure to make bromopropylpyridinium bromide (9a) and bromopropyltriethyl ammonium bromide to be used in the second step of the reaction chain in each case bis-quartemary derivatives were obtained by the reaction both ends of 1,3-dibromopropane. In this study synthesis of the appropiate mono-quarternary compounds were accomplished with arrangement of reaction conditions. The other intermediate alkylating agent compound p-methoxyphenylpropyl bromide (8a) was obtained by the reaction between PBr3 and p-methoxypropanol according to the literature procedure. The partition coefficient of the compounds were determined by n-octanol / phosphate buffer (pH=7.4) system. The ten final compounds obtained in this thesis have been reported in the literature for the first time.