İmidazol türevi antifungal ilaçların deriden geçişinin arttırılması

Abstract

ÖZET: Bu çalışmanın amacı, model etkin madde olarak seçilen antifungal etkili ketokonazol'ün dermal yolla kullanılabilecek bir jel formülasyonunu geliştirmektir. Bu amaçla, pek çok jelleştirici ajanlar, ilaç taşıyıcı ajan olarak değişik sıvağlar, jel oluşturmak amacıyla kullanılmıştır. Pek çok deneylerin sonucunda, sadece iki jel formülasyonu su kadar berrak bir görünüme sahip olarak elde edilmiştir, diğerleri ise, içindeki bileşenlerin tamamıyla moleküler olarak dağıtılmamasına bağlı olarak veya içindeki bileşenlerin agregatları oluşturmasına bağlı olarak bulanık görünüme sahip olarak elde edilmiştirler. Tüketicileri veya hastaları üretilen preperatı kullandırmaya yönelik en güzel çekicilik için, jeller mutlaka berraklık ve pırıltıya sahip olmalıdır. Pıhtılaşma veya solvent fazın ayrılması; su içeren hidrojellerde veya su içermeyen jellerde instabilitenin oluştuğunun (stabilitenin bozulduğunun) göstergesidir. İlaçların başlıca uygulama alanlarında, oral, topikal, intranasal, vajinal, ve rektal, gibi, jellerin çok çeşitli kullanımları vardır. Jeller, pek çok farklı özellikteki maddeler ile geçimlidirler ve ilacın hastaya çok farklı yollardan verilmesi için eczacılara mükemmel bir ilaç taşıyıcı sistem olarak kolaylık sağlarlar. Jel tipindeki ilaçların gerçekten de oldukça etkili oldukları belirlenmiştir. Topikal ilaç taşınımında aşırı doymuşluğun kullanımının teorik temelleri ilk olarak Higuchi tarafından saptanmıştır, bu yüzden de burada pek çok çalışma gözden geçirildi, ve aşırı doymuşluğun model membran olarak seçilen selüloz membrandan geçiş üzerine olan faydaları in vitro ortamda gösterilmiştir.Aşırı doygunluk veya doyurulmuş formülasyonlar, membranlardan geçişi arttırmak için; eskiden beri geleneksel bir metot olarak kullanılan penetrasyon arttırıcı 109maddelerin (enhancer1 ların) kullanımına karşı bir üstünlük ve avantaj sunar gibi görünmektedir. Bu amaçla, ketokonazol'ün %2 lik ticari topikal krem formülasyonunun selüloz membrandan penetrasyonu in vitro koşullarda test edildi ve membrandan geçiş yeni geliştirilen iki jel formülasyonu ile karşılaştırıldı. % 0,89 ve %1,22 oranında ketokonazol içeren jel formülasyonlarının selüloz membrandan in vitro koşullarda transportu ilk olarak spektrofotometre de ve daha sonrada HPLC de çalışıldı ve membrandan geçiş % 2 lik ticari krem formülasyonu ile karşılaştırıldı. Spektrofotometrede ve HPLC de yapılan çalışmaların sonuçları her ikisinde de benzer çıkmıştır.Buna göre diğerleri ile karşılaştırıldığında, % 2 lik ticari krem formülasyonunda oldukça zayıf penetrasyon gözlemlendi, oysa ki; % 0,89 luk jel formülasyonunun membrandan geçişinde ticari preperata göre, 10 misli artış gözlendi ve % 1,22 lik jel formülasyonunun geçişinde ise ticari preperata göre 5 misli artış gözlemlendi. Fungal infeksiyonlar, ( dermatomikozlar ) toplumun fazlasıyla % 10 ile 20 sini etkileyen kütanoz rahatsızlıklar arasında en fazla oranda yaygın olarak görülenidir. Günümüzün modern toplumunun önemli bir bölümünde görülen nispeten ikincil derecede önemi olan infeksiyonlardır. Derinin fungal infeksiyonları genellikle ya yüzeyel yada derin fungal infeksiyonlar olarak gruplandırılmaktadır. Fungal infeksiyonlar, genellikle sıcaklığın ve nemin yüksek olduğu çevre koşullarını tercih eder, bu sebeble de genellikle tropikal ve astropikal bölgelerde fazla sıklıkla görülmektedir. Belki de gelecek bir zamanda, fungal infeksiyonu olan pek çok hasta; antifungal etkili ajan olan ketokonazol etkin maddesini düşük konsantrasyonda içeren (%0,89 luk) ve aşırı doygunluk nedeniyle de % 2 lik ticari krem formülasyonuna göre 10 kat daha etkili olan bizim geliştirdiğimiz lokal etkili jel formülasyonunun tedavide alternatif olacağını düşünmekteyiz. 110

SUMMARY The aim of this study and investigation is to develop a gel formulation of the antifungal agent ketoconazole chosen as a model active substance which can be used via dermal route as a topical formulation. For this purpose, many gelling agents, different vehicles as a drug carrier agent is used for compounding gel. At the end of many experiments only two gel formulation is as clear as water in appearance and others are turbid, since the ingredients may not be completely molecularly dispersed or they may form aggregates. For best consumer appeal, gels should have clarity and sparkle. Syneresis or separation of solvent phase is a form of instability in aqueous and nonaqueous gels. Gels have a variety applications in the administration of medications orally, topically, intranasals, vaginally, and rectally. Gels provide the pharmacists with an excellent drug delivery system for different routes of administration and are compatible with many different substances and they are very efficacious. The theoretical basis for the use of supersaturation in topical drug delivery was first established by Higuchi, since then, many studies reviewed here, have shown the benefits in transport across model membrane (cellulose membrane) in vitro studies. Supersaturation or saturated formulations appears to offer an advantage over traditional methods like using `enhancers` for increasing flux across membranes. IllFor this purpose the 2% commercial topical formulation of ketoconazole (as a cream) was tested in cellulose membrane penetration in vitro conditions and membrane flux compared with new two gel formulations. First, in vitro transport across cellulose membrane from 0,89% and 1,22% gel formulation of ketoconazole is studied in spectrophotometrical then in HPLC and membrane flux compared with commercial 2% cream formulation.The results is similar in both spectrophotometrically and HPLC. Relatively poor penetration was observed from 2% commercial cream formulation whereas up to tenfold increase in flux was observed from 0,89% gel formulation and up to fivefold increase in flux was observed from 1,22% gel formulation. Fungal infections (dertomycoses) are among the most common cutaneous disorders, affecting as many as 10 to 20% of the population. They are relatively minor infections that are significant part of modern day society. Mycotic infections of the skin are generally categorized as either superficial or deep. Fungal infections generally prefer environments of high temperature and high humidity; therefore, they generally occur most frequently in tropical and subtropical areas. Perhaps, for future many patients that have fungal infections can be treated using our local gel formulation which is contain low concentration of antifungal agent ketokonazole (0,89%) and because of supersaturation, tenfold effective than commercial cream (2%) formulation. 112