Bazı antimikrobiyal maddelerin siklodekstrin komplekslerinin hazırlanması ve bunların farmasötik formülasyonlarda kullanımı

Abstract

216 Bu çalışmanın amacı klotrimazol ve ketokonazolün siklodekstrinler ile içerik bileşiklerinin hazırlanarak bunların farklı dozaj şekillerinde değerlendirilmesidir. Klotrimazol ve ketokonazol antifungal aktivite gösteren imidazol türevleridir. Bu amaç için söz konusu antifungal ajanların fizikokimyasal özelliklerinin ve biyoyararlanımlarının geliştirilmesi için, değişik tipteki siklodekstrinler (y- siklodekstrin, dimetil-p-siklodekstin, hidroksipropil-p-siklodekstrin, metil-p-siklodekstrin) kullanılmıştır. Etken madde ve ürünlere ait partisyon katsayısı, yüzey gerilim, ıslanabilirlik, değişik sıcaklıklarda çözünme ısısı gibi fizikokimyasal parametreleri tespit edilmiştir. İçerik kompleksleri; fiziksel karışım, örme, püskürterek kurutma ve birlikte çöktürme yöntemleriyle 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 molar oranlarında hazırlanmıştır. KLT, KET ve ürünlere ait in vitro dissolusyon çalışmaları tamamlanmıştır. Etken maddelere ait stabilite sabitleri faz çözünürlük çalışmaları ile tespit edilmiştir. Değişik polimer (sodyum karboksimetilselüloz, hidroksipropilselüloz, polivinilprolidon) ve hidroksi asitlerin (tartarik, sitrik ve malik asitler) etken maddelerin sudaki çözünürlükleri üzerine etkileri araştırılmıştır. Optimum dissolusyon profili veren ürünlerin ve etken maddelerin inhibisyon zon çapları mikrobiyolojik olarak ölçülmüş, ürünlerin tanımlanabîlmeleri için DSC, TG-DTG- DTA gibi termoanalitik yöntemler kullanılmıştır. Etken madde/siklodekstrin etkileşimleri FT-IR spektroskopisi ve X-ışını kırınımı çalışmaları ile incelenmiştir. Vajinal supozituvar (F1-F4), dermal merhem (F5 - F10), kapsül (Fil, F12) ve oral tablet (F13, F14) gibi değişik farmasötik dozaj şekilleri hazırlanmış, bunların in vitro difüzyon ve dissolusyon çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar istatistiksel açıdan irdelenmiş ve kinetik açıdan değerlendirilmiştir. F5, F6, F9 ve F10 formülasyonları üzerinde reolojik ölçümler yapılmıştır. Wistar sıçanlarında F5, F6 formülasyonları kullanılarak in vivo permeabilite çalışmaları ve VA, VB tablet formülasyonları kullanılarak in vivo absorbsiyon çalışmaları tamamlanmıştır.

SUMMARY The aim of this study is to prepare inclusion complexes of clotrimazole (CLT) and ketoconazole (KET) with cyclodextrins and evaluate them in different pharmaceutical dosage forms. CLT and KET are imidazole derivatives with antifungal activity. For this purpose, different types of cyclodextrins (y-cyclodextrin, dimethyl-p- cyclodextrin, hydroxypropyl-p-cyclodextrin, methyl-p-cyclodextrin) were used to improve the physicochemical properties and bioavailability of these antifungal agents. Physicochemical properties as partition coefficient, surface tension, wettability and heat of dissolution on the active materials and products were investigated. Inclusion complexes were prepared by using physical mixing, kneading, spray- drying and co-precipitation methods in 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 active substance:cyclodextrin molar ratios. In vitro dissolution studies were carried out on CLT, KET and the products. The stability constants of the active substances were determined by phase solubility studies. The effects of different polymers (sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrollidone) and hydroxy acids (tartaric acid, citric acid, malic acid) on the aqueous solubility of the active substances were investigated. The inhibition zone sizes of the products giving optimum dissolution profiles, were investigated microbiologically. To characterize the products thermoanalytical methods such as DSC, TG, DTG and DTA were used. Drug/cyclodextrin interactions were examined by FT-IR spectroscopy and X-Ray diffraction studies. Different pharmaceutical dosage forms as vaginal suppositories (F1-F4), dermal ointments (F5 - F10), capsules (Fil, F12) and oral tablets (F13, F14) were prepared and in vitro diffusion and dissolution studies were run. The results were evaluated statistically and kinetically. Rheological measurements were carried out on F5, F6, F9 and F10. In vivo permeability study on the skin of Wistar rats using F5, F6 and in vivo absorption studies on albino rabbits using VA, VB tablet formulations were also carried out.