Vaküler serca inhibisyonu ve kompetitif endotelin reseptör antagonizmasında kayıp

Abstract

6. ÖZET Bu çalışmada Sarko-endoplazmik retikulum Ca+2 ATPaz pompasının (SERCA) agonist (endotelin, fenilefrin) yamtlanndaki işlevi izole sıçan torasik aortunda araşürılmışür. Ük olarak reseptörünün hücre içi depolarla ve/veya SERCA ile direkt olarak etkileştiği bildirilen, potent bir vazokonstriktör peptid olan Endotelin (ET-1)- aracılı yanıtlar test edilmiştir. Peptid yapıda olmayan fenilefrin (PE) karşılaştırma amacıyla kullanılmıştır. CPA, ET-1 ve PE yanıtlarının her ikisini de potansiyelize etmiştir (PO.01). CPA potansiyalizasyonunun ardından PE yanıtları a-adrenerjik reseptör blokörü prazosin tarafından tamamen inhibe olurken ET-1 yanıtları ET reseptör antagonist! BQ123 tarafindan tamamen inhibe edilememiştir. Reseptör antagonizması sonucu inhibe edilemeyen kısmı SOC blokörü 2-APB veya non- selektif katyon kanal blokörü olan Ni+2 tarafindan tamamen inhibe edilmiştir. Bu bulgular 1) SERCA inhibisyonunun endotelsiz dokularda nikele duyarlı SOC girişi yoluyla reseptör aracılı yanıtları potansiyelize etmesi. 2) CPA varlığının antagonist duyarlığını farklı olarak etkilemesi, CPA ET reseptör blokajını azaltırken a-AR reseptör blokajı üzerinde etkisiz olması olasılıkla ET reseptörlerinin kaveolar membra üzerinde lokalize olduğunu 3) SOC girişinin ET reseptörlerinin kaveolar internalizasyonunu tetiklediğini düşündürmektedir. 54

7. ABSTRACT In this study we investigated the role of sarcoplasmic reticulum, calcium (Ca2+) ATPase pump (SERCA) on agonist-induced contractions in isolated rat thoracic aorta. First, the responses of a potent vasoconstrictor peptide, endothelin-1 (ET-1) whose receptor reportedly interacts with internal stores and/or SERCAs directly. In addition, contractile responses of a non-peptide agonist, phenylephrine (PE) were used for comparison. CPA potentiated the contractions induced by ET-1 and PE (PO.Ol). Following CPA-induced enhancement, PE responses were almost abolished by an a-adrenergic receptor (a-AR) antagonist, prazosin, whereas the ET- 1 contractions were only partially reversed by their own receptor antagonists, BQ123. ET-1 contraction remained after receptor antagonism was completely abolished by purported blocker of SOCs, 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB) or a non-selective cation channel blocker, Ni2+. These results suggested us that 1) SERCA inhibition potentiates receptor-mediated responses in endotheHum-denuded tissues predominantly via Ni2+-sensitive SOC entry pathway, 2) CPA presence differentially affects antagonists' effectiveness as it decreases ETa receptor blockade while leaving a-AR antagonism unaffected, probably due to caveolar localization of ETR and 3) SOC entry might be induced the caveolar internalization of ETR. 55