Sıçanlarda uzun süreli nitrik oksid sentaz (NOS) ve siklooksijenaz (COX) enzimlerinin birlikte inhibisyonu (ko-inhibisyon) sonucu kan basıncı ve alfa adrenerjik agonistlere karşı gelişen vasküler cevaplar

Abstract

1. ÖZET NOS inhibisyonuyla oluşan hipertansiyonun mekanizmaları açık değildir. Bu çalışmada NOS ve COX enzimlerinde uzun süreli ko-inhibisyonun, NOS inhibisyonu ile oluşan hipertansiyon ve torasik aortada a-adrenerjik aktivite üzerine olan etkilerini araştırmak, NOS ve COX yolakları arasındaki çapraz etkileşime açıklık getirecek bilgilere ulaşmak amaçlanmıştır. Erkek Wistar sıçanlar dört gruba ayrıldı. 1) Kontrol, 2) L-NNA (~17mg/kg/gün) musluk suyunda çözülerek 3 hafta oral uygulandı. 3) İndomeasin (4mg/kg/gün ip) 1 hafta uygulandı. 4) 3 hafta L-NNA (~17mg/kg/gün) ve son hafta birlikte indometasin (4mg/kg/gün ip) uygulandı. L- NNA kan basıncında birinci günden başlayan artış oluşturarak NOS inhibisyonu aracılı hipertansiyon oluşturdu. Bir hafta tek başına indometasin uygulaması kan basınçlarında değişiklik oluşturmadı. L-NNA ile birlikte uygulanan indometasin, L- NNA'nın oluşturduğu hipertansiyonu değiştirmedi. Üç hafta sonunda kontrol, L- NNA, indometasin ve L-NNA+indometasin uygulanan sıçanların sistolik kan basınçları sırasıyla 146.42±7.39, 192.14±6.08, 155.28±1.79, 178.28±10.86 ölçüldü. Üç hafta sonunda L-NNA uygulamasıyla hipertansif yapılan sıçanların in vitro şartlarda endotelyumu sıyrılmış torasik aorta halkalarının, selektif aı agonisti fenilefrine, ve oç agonisti UK-14304'e göstermiş oldukları cevaplılık ve duyarlılıkta değişiklik olmadı. İM hafta L-NNA ve üçüncü hafta L-NNA ile birlikte indometasin uygulanan sıçanların endotelyumu sıyrılmış torasik aorta halkalarında selektif aı agonisti fenilefrin'e cevaplılık ve duyarlılıkta değişiklik olmazken, 012 agonisti UK- 14304 kasılmaları anlamlı olarak azaldı. Kontrol deneklerde indometasin uygulaması, selektif aı agonisti fenilefrine cevaplılık ve duyarlılıkta değişiklik yapmazken, at agonisti UK-14304 kasılmalarını anlamlı olarak azalttı. Sonuç olarak: Bu çalışmada Kronik NOS inhibisyonuyla hipertansiyon oluşturulan sıçanlarda, COX ko-inhibisyonunun, oluşan hipertansiyonu değiştirmediğini, sıçanların torasik aortalarında in vitro &2 adrenerjik reseptörlerinin cevaplılıklarının azaldığı, duyarlılıklarının değişmediği, COX inhibisyonu sonucu sıçanların torasik aortalarında a2 adrenerjik reseptörlerinin cevaplılıklarının azaldığı, duyarlılıklarının ise değişmediği ilk kez gösterildi. Böylece NOS inhibisyonu ile oluşan hipertansiyonda, araşidonik asit metaboliti damar kasıcı faktörlerin ve a2 adrenerjik reseptör etkinliğinde artmanın sorumlu olamayacağına da işaret edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, indometasin, UK 14304, a adrenerjik reseptörler, N^-nitro-L-arjinin.

2. ABSTRACT The mechanism of NOS-inhibition-induced hypertension is not clear. This study was aimed at investigating the effects of long term NO S and COX co- inhibition on NOS-inhibition-induced hypertension and a-adrenergic activity of thoracic aorta; and also to gather information that would provide evidence for understanding the cross relationship between the NOS and COX pathways. Male Wistar rats were divided into four groups: 1) Control, 2) L-NNA (~17mg/kg/day) was administered for three weeks in tap water, 3) Indomethacine (4mg/kg/day) was intraperitoneally (ip) administered for a week, 4) L-NNA (~17mg/kg/day) was administered for three weeks and during the last week of this treatment indomethacine (4mg/kg/day, ip) was administered together. L-NNA induced NOS inhibition mediated hypertension by causing increase in blood pressure starting from the first day of administration. Administration of indomethacine alone for a week did not cause any significant change in blood pressure (p>0.05). When indomethacine was administered together with the L-NNA it did not have any significant effect on L-NNA induced hypertension. At the end of the three weeks, the sistolic blood pressure of control, L-NNA, indomethacine and L-NNA+indomethacine administered rats were; 146.42±7.39, 192.14±6.08, 155.28±1.79, 178.28±10.86 mmHg, respectively. In vitro studies were performed in endothelium denuted throcic aorta rings of the L-NNA induced hypertensive rats and there was no significant change in response to selective ai agonist phenilephrine, and to the oç agonist UK- 14304 at the end of the three week. While there was no change in sensitivity and response to the selective ai agonist phenilephrine of denuted aorta rings from rats which was administered L-NNA together with indomethacine, the contractile response to (X2 agonist UK- 143 04 was decreased in aortic rings obtained from this animals. Indomethacin administration did not cause any change in phenilephrine response and sensitivity in control subjects but caused a decrease in contractile response to the aa agonist UK- 143 04. In conclusion: it has been shown by this study for the first time that COX co- inhibition does not cause any change in hypertension in rats in which hypertension has been induced by chronical NOS inhibition and decreases the response of the (X2 adrenergic receptors without changing their sensitivity. Thereby, this study indicatesthat in NOS-inhibition induced hypertension, increase in contracting factors derived from arachidonic acid and aı adrenerjik reseptör efficiency can not be responsible. Key words: Hypertension, indomethacine, UK 14304, a adrenergic receptors, N0- nitro-L-arginine.