Sıçanlarda maternal dönemde lamotrigine ve topiramate kullanımının yavrularda beyin gelişimi ve bilişsel fonksiyonlara etkisi

Abstract

1.ÖZETSIÇANLARDA MATERNAL DÖNEMDE LAMOTRİGİNE VE TOPİRAMATEKULLANIMININ YAVRULARDA BEYİN GELİŞİMİ VE BİLİŞSELFONKSİYONLARA ETKİSİAMAÇ: Bu çalışmada epilepsi tedavisinde yeni jenerasyon antiepileptikilaçlardan olan `Lamotrigin' ve `Topiramat'ın gebelikte kullanımının fetal beyingelişimi ve bilişsel fonksiyonlar üzerine olan etkilerini ve S100B, nöral hücre adezyonmolekülü (NCAM) ve glial fibriler asidik protein (GFAP) ekspresyonuna etkileriniaraştırmak amaçlanmıştır.GEREÇ ve YÖNTEM: 28 adet erişkin albino Wistar cinsi dişi sıçan rastgele 7gruba ayrıldı ve her grup dört sıçandan oluşturuldu. Tüm sıçanlar gebe bırakıldı venormal rat yemi ile beslendi. Kontrol grubu sıçanlara herhangi bir ilaç ilavesiyapılmazken diğer gruplardaki sıçanlara; gebeliğin ilk 1/3'lük döneminde topiramat(25mg/gün), gebeliğin ikinci 1/3'lük döneminde topiramat (25mg/gün), gebeliğinüçüncü 1/3'lük döneminde topiramat (25mg/gün), gebeliğin ilk 1/3'lük dönemindelamotrigin (25mg/gün), gebeliğin ikinci 1/3'lük döneminde lamotrigin (25mg/gün),gebeliğin üçüncü 1/3'lük döneminde lamotrigin (25mg/gün) verildi. Doğumdan hemensonra yavruların yarısı dekapite edilerek beyin dokuları alındı. Alınan dokular analizleriçin -70ºC de saklandı. Beyin dokularında glial (GFAP, S100B) ve nöronal (NCAM)markırlar Western Blot yöntemiyle analiz edildi. Diğer yarısı 21 günlük anne sütü ilebeslenmelerinin ardından ayrılarak cinsiyete göre farklı kafeslere konuldu ve 75 günlükolması beklenip, bu dönemde normal beslenmeleri sağlandı. Yavru sıçanlar 75 günlükolunca öğrenme testleri yapıldı. Öğrenme testleri olarak; Morris water maze testi(Morris'in su tankı testi) kullanıldı. Öğrenme testleri tamamlandıktan sonra bu sıçanlarda dekapite edildi. Beyin dokuları alındı ve -70 º C'de saklandı. Beyin dokularında glial(GFAP, S100B) ve nöronal (NCAM) markırlar western blot yöntemiyle değerlendirildi.BULGULAR: Sıçanların öğrenme performanslarını karşılaştırdığımızda;topiramat I ve topiramat III gruplarının öğrenme performansları kontrol grubuna göredaha geriyken (sırasıyla p<0,05 ve p<0,001) topiramat II grubunun öğrenmeperformansı kontrolle farklı değildi. Kontrol grubu ile lamotrigin I grubu arasındaöğrenme performansı açısından istatistiksel olmayan bir zayıflık izlenirken (p=0,069)kontrol grubu ile lamotrigin II ve III gruplarının öğrenme performansları arasındaanlamlı fark yoktu. Beyin dokularında bakılan GFAP, NCAM ve S100B gibi markırlarözellikle yenidoğan topiramat I grubunda azalmış izlenirken, erişkin ratların beyindokularında ise kontrolle fark izlenmedi.SONUÇ: Elde ettiğimiz bulgulara göre topiramatın gebeliğin özellikle 1. ve 3.trimesterlerinde uygulanması ile beyin gelişimi ve kognitif fonksiyonlar üzerineolumsuz etkilerinin olduğu ve lamotriginin gebelerde kullanımının ise daha güvenilirolduğu sonucuna varılmıştır. Epileptik gebelerde antiepileptik seçimi yapılırken diğerepileptik hastalardan farklı olarak ilaçların fetal etkileri de göz önüne alınmalıdır.ANAHTAR KELİMELER: Lamotrigin, topiramat, gebelik, fetal beyin gelişimi,bilişsel fonksiyon, S100B, NCAM ve GFAP.

2. ABSTRACTEFFECTS OF THE USE OF LAMOTRIGINE AND TOPIRAMATEDURING PREGNANCY ON THE DEVELOPMENT OF FETAL BRAIN, ANDCOGNITIVE FUNCTIONS IN RATSAIM: In this study, it was aimed to investigate the effects of the new generationantiepileptic drugs, lamotrigine and topiramate, on the fetal brain development,cognitive functions, and the expression of S100B, NCAM and GFAP, duringpregnancy.MATERIAL AND METHOD: A total 28 adult Albino-Wistar female rats weredivided to seven groups each including four rats. All rats developed pregnancy and fedwith normal rat foods. The rats in the control group did not receive any medication.Three groups of the rats in the study group were given 25 mg/day topiramate,respectively first, second and third trimesters of the pregnancy. The other three groupsof the study group were given 25 mg/day lamotrigine respectively first, second andthird trimesters of the pregnancy. After the birth, brain tissues of the half of the animalswere decapitated and their brains were removed and stored and -700C until analys glial(GFAP, S100B) and neuronal markers (NCAM). The glial and neuronal markers wereanalyzed by Western Blot. After the breast feeding for 21 days, the second half of theyoung animals were separated according to their sexuality and were put into thedifferent cages. Morris Water Maze Test were performed in the 75 days old offspring.After the learning test is completed, these young animals were also decapitated. Theirbrain tissues were removed and stored at -70 0C. The glial and neuronal markers wereanalyzed by Western Blot .RESULTS: When the cognitive performance of the rats were compared, thetopiramate I and topiramate III groups were retarded regerding to control group (p<0,05and p<0,001, orderly) and topiramate II group was not significant regerding to controlgroup. There was a non-statistically weakness about the cognitive performancesbetween the control group and lamotrigine I group and also there was not anysignificance about the cognitive performance between control group and lamotrigine IIand III groups. Such markers GFAP, NCAM and S100B in the brain tissue, weredecreased particularly in the newborn topiramate I receiving group, and in adult rats, nodifference was observed regarding to the control group.CONCLUSION: According to the obtained results, it was concluded that use oftopiramate during the 1st and 3rd trimesters of pregnancy may cause retardation on thebrain development and cognitive functions, whereas, lamotrigine way be safer forobstetric utilization. Fetal effects should be considered before an antiepileptic ismanaged for any pregnant patient.KEY-WORDS: Lamotrigine, topiramate, pregnancy, fetal brain development,cognitive function, S100B, NCAM, GFAP.