Synthesis and biological studies of some 3-substituted-2,4(1H,3H)-quinazolinedione derivatives

Abstract

Bu tez çalışmasında, yirmi sekiz adet yeni 3-{2-[4-(sübstitüe)piperazin-1-il]-2-oksoetil}kinazolin-2,4(1H,3H)-dion türevi bileşiğin sentezi yapılarak biyolojik aktiviteleri incelenmiştir. Başlangıç maddesi olarak kullanılan 4,5-disübstitüe-2-aminobenzoik asit türevleri ile etil isosiyanatoasetat bazik ortamda reaksiyona sokularak 4,5-disübstitüe-2-[3-(2-etoksi-2-oksoetil)üreido]benzoik asit türevleri (bileşik 1-3) elde edilmiştir. Bu bileşiklerin derişik hidroklorik asitle muamelesi sonucu halka kapama reaksiyonuna uğraması ile (6,7-disübstitüe-2,4-diokso-1,4-dihidrokinazolin-3(2H)-il)asetik asit türevleri (bileşik 4-6) sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin çeşitli piperazin türevleri ile amidasyon reaksiyonu sonucu 6,7-disübstitüe-3-{2-[4-sübstitüepiperazin-1-il]-2-oksoetil}kinazolin-2,4(1H,3H)-dion türevleri (bileşik 7-34) elde edilmiştir.Elde edilen bütün bileşiklerin yapıları 1H-NMR, UV ve IR spektral metodları ve elemental analiz yöntemi ile doğrulanmıştır. Bileşik 11, 20 ve 32 için ayrıca 13C-NMR ve kütle spektral teknikleri uygulanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal ve antikanser aktivite çalışmaları ise agar disk diffüzyon ve Sulforodamin B testleri ile yapılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri gram pozitif bakterilerden Bacillus subtilis ve Staphylococcus aureus'a karşı incelenmiştir. Bileşikler standard ampisilin ile karşılaştırıldığında genellikle orta veya düşük seviyede etki göstermişlerdir. 3-[2-(4-Siklohekzilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dimetoksikinazolin-2,4(1H,3H)-dion S. Aureus'a karşı 14 mm ile en yüksek inhibisyon zon çapını vermiştir.Sitotoksisite sonuçları incelendiğinde, sentezlenen bileşiklerin genellikle aktivite göstermedikleri veya orta seviyede aktivite gösterdikleri belirlenmiştir. Bileşiklerden 3-{2-[4-(4-klorobenzil)piperazin-1-il]-2-oksoetil}kinazolin-2,4(1H,3H)-dion'un (bileşik 7) hepatoselüler karsinoma (HUH-7), meme kanseri (MCF-7) ve kolorektal karsinoma (HCT-116) hücre hatlarına karşı iyi ve orta seviyede etkili olduğu belirlenmiştir (IC50 = 2.5, 6.8 ve 4.9 µM).

In this thesis, twenty eight novel derivatives of 6,7-disubstituted-3-{2-[4-(substituted)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 7-34) have been synthesized and their antimicrobial and anticancer activities were evaluated. Synthesis of the target compounds were started by the reaction of 4,5-disubstituted-2-aminobenzoic acid derivatives with ethyl isocyanatoacetate in basic media to form 4,5-disubstituted-2-[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)ureido]benzoic acid derivatives (compound 1-3). These products were submitted to the ring closure reaction by refluxing in concentrated hydrochloric acid to prepare 2-(6,7-disubstituted-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetic acid derivatives (compound 4-6). The target compounds, 6,7-disubstituted-3-{2-[4-substitutedpiperazin-1-yl]-2-oxoethyl} quinazoline-2,4(1H,3H)-dione derivatives (compound 7-34) were obtained by the amidation reaction of (6,7-disubstituted-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetic acid derivatives (compound 4-6) with various 1-substitutedpiperazines in the presence of DCC coupling reagent. Structure identifications of the compounds were done by 1H-NMR, UV and IR spectral methods and elemental analysis. 13C-NMR and mass spectral techniques were also applied for compounds 11, 20 and 32. Antimicrobial and anticancer activities of the compounds were examined by using disc diffusion and Sulforhodamine B test, respectively.Synthesized compounds were screened against two gram positive bacteria strains, Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus, by using agar-based disc diffusion method. The compounds generally showed mild to moderate activity compared with ampicillin as standard. Among them, 3-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-6,7-dimethoxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 29) exhibited the highest zone inhibition value of 14 mm against S. Aureus.According to the cytotoxicity screening results, the compounds generally showed moderate or no cytotoxic activity. 3-{2-[4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 7) presented the highest activity against hepatoma (HUH-7), breast cancer (MCF-7) and colorectal cancer cell line (HCT-116) with the IC50 values of 2.5, 6.8 and 4.9 µM, respectively.