Synthesis and biological activity studies of new 1,3,4-oxadiazole derivatives

Abstract

Yeni 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-tiyon ve piperazin türevleri, olası antiinflamasyon ve antioksidan aktiviteleri incelenmek üzere sentezlenmiştir. Sentez bileşiklerin bu çalışmada, 1,3,4-oksadiazol halkasının beşinci pozisyonda bulunan fragmanlarına göre salisilik asit (5a-5o) ve ibuprofen (10a-10p) serisi olmak üzere ikiye ayrılmıştır. 5-(2-hidroksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-tiyon ve 5-[1-(4-izobütilfenil)etil]-1,3,4-oksadia-zol-2(3H)-tiyon çeşitli piperazinlerle, Mannich reaksiyonu ile türevlendirilerek, moleküler çeşitliliğin antiinflamatuar ve antioksidan aktiviteye etkisi araştırılmıştır. Bileşiklerin kimyasal yapısıları IR, 1HNMR, 13CNMR, kütle ve eleman analizi ile aydınlatılmıştır. In vitro siklooksijenaz-1/-2 (COX-1/-2), ve nitrik oksit (NO) testleri tüm bileşikler için uygulanırken, prostaglandin E2 (PGE2) inhibisyonu testi sadece aktif COX-1 inhibitör ve nitrit-süpresör aktivite gösteren bileşiklere uygulanmıştır. Sonuçlara göre; bileşik 10b (% 76.4) önemli COX-1 inhibisyon gösterirken, bileşik 5a, 5e, 5i, 5k, 5n, 10e, 10g, 10h ve 10i, % 50'nin üzerinde COX-1 inhibisyon göstermiştir. Bu bileşiklerin COX-1 etkileri, `docking` çalışmasıyla da kontrol edilmiştir. Ek olarak, bileşiklerin nitrit miktarı-lipofilisite ilişkisi, Pearson korelasyon sabiti (r) ile ölçülmüştür. Sonuçlara göre, özellikle ibuprofen türevleri ve aktif nitrit-baskılayıcı bileşikler, istatistiki olarak önemli korelasyon göstermiştir. Aktif COX-1 inhibitör ve nitrit-supresör moleküller için PGE2 inhibisyonu bakılmış olup, yaklaşık bütün seçilmiş bileşikler lipopolisakkarit ile indüklenen PGE2 miktarını azaltmıştır. Radikal süpürücü özellik bakımından yapılan in vitro DPPH testinde; 10k hariç, geri kalan tüm bileşikler askorbik asite göre daha yüksek aktivite göstermiştir. Özellikle salisilik asit türevleri, elde ettikleri skorlar bakımından ibuprofen türevi bileşiklere göre daha yüksek antioksidan potansiyel yansıtmaktadır.

New 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thiones and piperazine derivatives were combined to evaluate their potential antiinflammatory and antioxidant activities. In this study, synthesized compounds were divided into two groups named salicylic acid (5a-5o) and ibuprofen (10a-10p) series according to located fragments at fifth position of 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione ring. 5-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione and 5-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione compounds were further derived with various piperazines via Mannich reaction to investigate the effect of such molecular variations on the antiinflammatory and antioxidant activities. Chemical structures elucidation were supported with IR, 1HNMR, 13CNMR, mass spectral methods and elementary analysis. In vitro cyclooxygenase-1/-2 (COX-1/-2) and nitric oxide (NO) assays were applied for all compounds while prostaglandin E2 (PGE2) assay was done just for active COX-1 inhibitor and nitrit-reducer molecule(s). Results revealed that compound 10b (76.4%) exhibited significant COX-1 inhibition whereas 5a, 5e, 5i, 5k, 5n, 10e, 10g, 10h and 10i showed more than 50% inhibition on COX-1 enzyme. COX-1 responses of these compounds were also checked by `docking` studies. Additionally, nitrite level-lipophilicity association of compounds was measured by Pearson correlation coefficient (r). According to results, especially ibuprofen derivatives (r= -0.703, p<0.005**) and active nitrit-supressor compounds (r= -0.593, p<0.05*) revealed statistically significant correlations. Furthermore, PGE2 inhibition response of active COX-1 inhibitor and nitrit-supressor molecules were checked and nearly all selected compounds were found able to reduce LPS induced PGE2 levels. For radical scavenging features; except 10k. Rest of compounds exhibited higher activity than ascorbic acid with in vitro DPPH assay. Depended on their scores, especially salicylic acid compounds displayed higher antioxidant potentials compared to ibuprofen derivatives.